En este artículo hablaremos de la zidovudina, que es un medicamento para tratamiento de los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), también hablaremos de sus indicaciones, contraindicaciones, dosis, dosis neonatal, interacciones y algo más.
Zidovudina: ¿Qué es?
La zidovudina, llamada también azidotimidina o AZT es un didesoxinucleósido sintético que tiene propiedades antivirales, sintetizado por primera vez como un medicamento antineoplásico en la década de los 60, fue el primer fármaco antirretroviral (ARV), en el año 1985, se descubrió la capacidad que tenía para cohibir la infectividad in vitro del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1).
Fue aprobado en el año 1987 como un fármaco que se indica para tratar a las personas que padecen infección por VIH por su acción de supresión a la replicación viral, pero no representa una cura y no da garantia de la reducción de la cantidad de enfermedades que se encuentran relacionadas con la infección provocada por este virus. La zidovudina disminuye la transmisión del VIH hacia otras personas. La zidovudina es un medicamento similar a la timidina y es uno de los ingredientes de las fórmulas del Combivir, del Epzicom y del Trizivir.
La zidovudina lucha contra otros retrovirus y algunas bacterias, pero su indicación principal es para la terapia y la prevención de la infección producida por el VIH tanto en adultos y como en niños. Por su desarrollo de la resistencia, no es recomendable que se utilice en monoterapia. La zidovudina se suele aplicar en conjunto con otro cohibidor de la transcriptasa inversa y de un cohibidor de la proteasa o el efavirenz.
Nombre comercial
La zidovudina es comercializada con el nombre de: Retrovir, Retrovis que viene en cápsulas de 250 mg y en solución oral 100 mg/10 mL; Zidovudina Aurobindo, que vienen en capsulas de 100 y 250 mg, además es uno de los ingredientes de la fórmula del Combivir, del Epzicom y del Trizivir.
Farmacocinetica
La zidovudina se aplica por la vía oral. Después de la aplicación oral, la zidovudina es absorbida de manera rápida en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad se incrementa cuando la zidovudina es aplicada con una comida con contenido alto en grasas, ya que el metabolismo de primer paso disminuye la biodisponibilidad sistémica a un 65% aproximadamente.
Las cantidades séricas máximas son producidas dentro de las primeras 0,5-1,5 horas, si bien es alta la variación de forma individual en cuanto a el grado y a la velocidad de la absorción.
Se disponen de datos muy limitados en cuanto a la distribución, pero se conoce que la zidovudina traspasa la barrera de sangre-cerebro y la de la placenta. y que se elimina por medio de la leche materna humana. Después de la aplicación de una única dosis de 200 mg a pacientes que están infectadas por el VIH, la cantidad promedio de la zidovudina fue muy parecida en la leche materna y en el suero. La unión a proteínas es de más o menos unos 30-38%. (Ver artículo cetrorelix)
En el hígado, se realiza el metabolismo por medio de la glucuronidación de un metabolito inactivo. La conversión intracelular es esencial para la acción antiviral del trifosfato de zidovudina. Tanto el medicamento activo y metabolitos inactivos se excretan por medio de filtración glomerular y de secreción tubular.
Los pacientes que presentan deficiencia hepática o renal tienen una depuración de la zidovudina disminuida. La semi-vida de la zidovudina es de una (1) hora aproximadamente en los pacientes que tienen una función renal normal, y se incrementa a 1.4 a 2.9 horas en los pacientes que tienen deficiencia renal. La deficiencia hepática también provoca una prolongación de tipo moderada de la vida promedio de zidovudina.
En el caso de los recién nacidos, la vía enzima es la que se encarga de metabolizar por medio de glucuronidación resultando inmadura, lo que lleva a una semi-vida más larga y a una depuración disminuida en comparación con los lactantes que tienen más edad (la vida promedio de 3,1 frente a 1,9 horas, de forma respectiva; depuración de 10,9 frente a 19 ml / minuto / kg, de manera respectiva).
En los bebés nacidos prematuros, que tienen más o menos de 26-33 semanas de gestación, se presentó que la semi-vida era 7,2 horas con una depuración de 2,5 ml/minuto/kg en los primeros 10 días de vida. Ya los 18 días posterior al nacimiento la semi-vida es de unas 4,4 horas y la depuración es de 4,3 ml/min/kg.
Mecanismo de acción
Al igual que con otros cohibidores de la transcriptasa inversa, similares de los nucleósidos (NRTI), la zidovudina cohibe la replicación de los retrovirus de los seres humanos y de los animales posteriormente de ser activada por medio de varios pasos de fosforilación. La acción de la zidovudina depende de la conversión intracelular a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilación es muy varíada según el tipo de célula.
Mientras que la ADN-polimerasa de los seres humanos presenta menor susceptibilidad a los efectos de la zidovudina trifosforilada, este mecanismo puede llegar a ser el responsable de ciertos aspectos relativos a la toxicidad de este medicamento.
La zidovudina se incorpora de forma preferente a la cadena naciente en lugar de timidina. Se piensa que la cohibición de la transcriptasa inversa viral tiene alguna interferencia con la generación de las copias de ADN por los ARN virales, que, a mismo tiempo, se necesitan para la elaboración de nuevos viriones. Algunas enzimas intracelulares son capaces de degradar después la partícula del VIH que no tiene recubrimiento (por lo que se encuentra sin protección), mientras entra en la célula huésped.
Por esto, los cohibidores de la transcriptasa inversa son virustáticos; no son capaces de eliminar el VIH del organismo. Se ha observado la resistencia a la zidovudina por parte del retrovirus, y esto es más probable en los pacientes que toman zidovudina (AZT) por más de 6 meses. El VIH-1 llega a adquier resistencia a la zidovudina por una aglomeración gradual de cuatro (4) o cinco (5) mutaciones específicas en el gen que se encarga de codificar la enzima transcriptasa inversa.
La ziovudina también tienen acción en contra el virus de Epstein-Barr, y también contra el virus de la hepatitis B y tienen cierta acción antibacteriana contra Enterobacteriaceae, pero la resistencia bacteriana se llega a desarrollar con mucha rapidez en las bacterias gram-negativas.
Estos organismos que se enumeran a continuación son por lo general susceptibles a la zidovudina in vitro: el Citrobacter sp; el Enterobacte, la Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo) ; la Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo),el virus Epstein-Barr; la Escherichia coli; la Giardia lamblia; el virus de la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); el Klebsiella sp; el Proteus mirabilis, el Proteus vulgaris; el virus linfotrópico T humano de tipo I (HTLV-I); la Salmonella typhi;. la Shigella sp; el Vibrio cholerae; y la Yersinia enterocolitica.(Ver artículo promestrieno)
Indicaciones para el Zidovudina
Actualmente se considera inadecuada la terapia de la infección por VIH con monoterapia, por lo que se debe utilizar la zidovudina siempre en conjunto con otros elementos antirretrovirales (que generalmente son la didanosina o la lamivudina y la zalcitabina) con el fin de llegar a garantizar la mejor terapia posible.
La disminución de la transmisión perinatal de VIH a los hijos de las madres que se encuentran infectadas: se ha podido demostrar que el uso de la zidovudina disminuye la transmisión perinatal del VIH cuando el fármaco es aplicado por vía oral a la madre posteriormente a la semana catorce (14) de gestación y durante el resto del embarazo, y es aplicado por vía intravenosa a la madre durante el tiempo del parto y cuando es aplicado por vía oral al recién nacido, durante las primeras tres (3) semanas de vida.
En el ensayo ACTG 076 se logró demostrar que este esquema de terapia, reduce en un 66% la tasa de transmisión perinatal.
Esto se realiza si la madre está recibiendo terapia antirretroviral durante el tiempo del embarazo, se debe intentar incluir, siempre que se pueda la zidovudina dentro del esquema de tratamiento.
Aún cuando se utilice otro nucleósido para la terapia, es recomendable usar los elementos intraparto y neonatal del tratamiento profiláctico. Pero el uso de la zidovudina en solitario como elemento profiláctico es bastante controversial, y debe ser conversado con la próxima madre informándole se esta manera las bentajas y riesgos que tiene el uso de un esquema combinado durante el tiempode la gestación.
Contraindicaciones
La zidovudina está prohibida en los individuos que tienen alergia o hipersensibilidad conocida a la zidovudinanZ o a otra de los elementos que componen la fórmula.
La zidovudina no debe ser aplicada en los pacientes que tienen un conteo de neutrófilos bajos de manera anormal (menos de 0.75 x 109/l), o que tiene los niveles de la hemoglobina baja de manera anormal (niveles menores de de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/l).
La zudovudina está contraindicada en aquellos pacientes que reciben tratamiento en conjunto con 3TC, zalcitabina u otros medicamentos antirretrovirales, se debe consultar con el médico especialista para que de toda la información que se requiere con objeto de conocer las contraindicaciones posibles.
Reacciones adversas
El efecto adverso de la zidovudina que se presenta principalmente es su toxicidad en la médula ósea que provoca anemia severa y/o granulocitopenia. Los efectos secundarios hematológicos se encuentran relacionados con la dosis y con el tiempo de duración de la terapia. Los pacientes con cantidades de hemoglobina, con conteo de neutrófilos y con conteo de células CD4 + T de pretratamiento que son bajos, tienen más posibilidades de llegar a desarrollar una toxicidad hematológica durante el tiempo de la terapia con la zidovudina.
Los pacientes que presentan deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12 también pueden llegar a estar en un mayor riesgo de llegar a desarrollar algún tipo de toxicidad en la médula ósea. La anemia puede llegar a producir a las 2-4 semanas de que se haya comenzado el tratamiento con zidovudina, pero lo más común es que se presente después de 4-6 semanas de iniciado el tratamiento.
La incidencia de la anemia provocada por la zidovudina es de más o menos un 30% en pacientes que tienen conteos de células T de 200/mm3 o menos, y del 2-14% en los pacientes que tienen conteos de células CD4 + T mayores de 200/mm3 durante el pretratamiento.
La granulocitopenia se presenta por lo general posteriormente a las 6-8 primeras semanas de la terapia con la zidovudina. La granulocitopenia se ha presentado en un 37-47% de los pacientes que tienen conteos de células T menores de 200/mm3 y en 10% de los pacientes que tienen conteos con de células T CD4 mayores a 200/mm3 antes del inicio del tratamiento.
La anemia y granulocitopenia por lo general se resuelven con la suspensión de la zidovudina o una la disminución de la dosis. (Ver artículo progesterona)
La zidovudina puede llegar a provocar un incremento en el conteo de las plaquetas, pero, en algunas ocasiones, se puede presentar también trombocitopenia provocada por los medicamentos. Generalmente se presentan incrementos iniciales en el conteo de plaquetas en primeras 1-2 semanas, y que puede llegar a continuar durante las siguientes 4-7 semanas del tratamiento.
La miopatía puede llegar a ser un elemento de la enfermedad por VIH o como una reacción adversa a la zidovudina. Se han presentado por lo menos 40 casos de miopatía provocada por la zidovudina. La zidovudina se suspendió en 34 de los pacientes, de los cuales mejoraron 26 de ellos. La debilidad muscular proximal y/o alteraciones de la creatina quinasa deben dar un alerta al médico sobre esta posible reacción adversa.
También se han reportado casos de cardiomiopatia en algunos pacientes que fueron tratados con la zidovudina. Peor, tenemos que tomar en cuenta que la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un causante importante de la presencia de miocardiopatía dilatada, y por el momento no está claro si el uso de la zidovudina incrementa este riesgo.
En un estudio realizado a largo plazo, de un total de 952 pacientes asintomáticos infectados por el VIH adultos, la incidencia de la miocardiopatía fue de mayor cantidad en los pacientes que tienen un conteo de CD4 menor de 400 células/mm3 (comparado con un conteo de CD4 mayores a 400 células/mm3), y en los pacientes que recibieron el tratamiento con zidovudina. Pero la diferencia que se observó en la incidencia de la cardiomiopatía dilatada, estaba más influenciada por el nivel de inmunodeficiencia que por la clase de terapia antirretroviral.
Se han presentado diferentes reacciones del sistema nervioso central durante el tratamiento de la zidovudina. Las cefaleas (dolor de cabeza) se presenta en hasta un 50% del total de los pacientes. También se han presentado algunas convulsiones, pero la incidencia de esta reacción adversa no se encuentra muy clara. Las convulsiones se han presentado sobre todo en los pacientes que tienen la enfermedad avanzada por VIH, y una relación sobre las causa de estas con la terapia de zidovudina no se ha podido establecer.
En algunos pacientes se ha presentado casos de un síndrome maníaco el cual consiste en la presencia de depresión irritabilidad, deterioro cognitivo, alucinaciones y/o estados delirantes. Existen otras reacciones del sistema nervioso entre los que se incluyen mareos (en un 6-18%), somnolencia (en un 8%), parestesias (en un 6%), insomnio (en un 3-5%), inquietud y agitación por parte de los pacientes.
Los efectos a nivel gastrointestinal que son adversos a el tratamiento con zidovudina incluyen náuseas/vómitos (de un 46-68%/6-25%), diarrea (de un 12%), dolor de abdomen (de un 4-20%), dispepsia (de un 5-6%), y la anorexia (de un 11 – 20%). La incidencia de la náusea provocada por la zidovudina depende de la dosis.
Se han presentado casos de acidosis láctica y casos de hepatomegalia severa con presencia de esteatosis, inclusive existen casos fatales, con la utilización de cohibidores de la transcriptasa inversa similares de los nucleósidos. La gran mayoría de casos han presentado en mujeres. Si algún paciente llega a desarrollar descubrimientos clínicos o de laboratorio que puedan sugerir una acidosis láctica o la hepatotoxicidad mientras consumen la zidovudina, el medicamento debe ser suspendido.
En muy pocos pacientes que fueron tratados con la zidovudina esta causó algún tipo de ulceración del esófago. En este tipo de pacientes, la dosis de la zidovudina fue alta relativamente (como 1000 a 1200 mg/día), y en los pacientes que tomaron las cápsulas de zidovudina sin utilizar una cantidad de líquido suficiente mientras se encontraban acostados en la cama.
Existen otras reacciones adversas que se han presentado con el uso de la zidovudina entre los que se encuentran la astenia (en un 20%), la decoloración de las uñas, y los niveles altos de las enzimas hepáticas. La decoloración se presenta con mayor frecuencia en pacientes de raza negra en comparación con los hispanos o los blancos.
La zidovudina en conjunto con la lamivudina o la didanosina se ha ligado con una lipodistrofia. No es conocido el mecanismo por el que los similares de los nucleósidos pueden llegar a causar modificaciones en la grasa corporal, aunque se ha llegado a sugerir que podrían causar algún daño a las mitocondrias de los adipocitos.
Embarazo
La zidovudina se encuentra en la clasificación dentro de la categoría C de posible riesgo en el embarazo, es recomendable que las pacientes infectadas por el VIH que toman un tratamiento combinado para tratar el VIH deben continuar con el mismo. (ver artículo tiamazol)
No existen datos suficientes para poder apoyar o refutar el posible riesgo teratogénico de los medicamentos antirretrovirales, inclusive la zidovudina, cuando se aplica en las primeras diez (10) a doce (12) semanas del embarazo. Si la paciente interrumpe la terapia, se deben suspender todos los fármacos y deben ser reintroducidos todos al mismo tiempo para prevenir de esta manera el desarrollo a la resistencia.
Para las pacientes que no tienen una terapia antirretroviral en el momento en que se embarazan, la decisión de comenzar con una terapia antirretroviral se debe basar en los mismos parámetros que se utilizan para las pacientes no embarazadas, claro que los riesgos y beneficios de este tratamiento se deben considerar y discutir. Las pacientes que se encuentran en el primer trimestre del embarazo pueden llegar a considerar retardar el comienzo de la terapia hasta pasadas las 10-12 semanas de embarazo.
En el caso de la pacientes que están infectadas por el VIH que tienen un tratamiento antirretroviral en las que el embarazo es detectado posteriormente del primer trimestre, se recomienda continuar el tratamiento antirretroviral. En los casos de cualquier mujer embarazada que se encuentre infectada con el VIH, si la terapia antirretroviral no tiene zidovudina, es recomendable que se le agregue la zidovudina o que se sustituya la zidovudina por otro NRTI posteriormente a semana 14 de gestación.
Los antiretrovirales provocan una disfunción en las mitocondrias, aunque no se ha podido establecer con claridad asociación de dicha disfunción mitocondrial en los bebés y dentro del útero por la exposición a estos medicamentos. El desarrollo de esta disfunción mitocondrial grave o mortal en estos casos de lactantes parece que es rara en extremo, y se debe comparar el claro beneficio que aporta la zidovudina en la disminución de la transmisión de la infección por VIH .
Los datos que se tienen son muy limitados en cuanto a la relación de la toxicidad que puede llegar a afectar a los bebés de cuyas madres han recibido tratamiento antirretroviral combinado.
Es recomendable que las madres que se encuentran infectadas con el VIH eviten la lactancia de sus bebés para evitar de esta manera la transmisión postnatal del virus.
Dosis
Para la prevención de la transmisión entre la madre y el feto:
Dosis para la gestante: es recomendable la aplicación de la zidovudina por vía intravenosa en el momento del parto a las pacientes embarazadas que tengan una carga viral mayor o igual a 400 copias/ml o una carga viral que no se conozca, es independiente si el nacimiento es por parto o cesárea y de la terapia antirretroviral que se realizó durante el tiempo del embarazo (si es que la hubo).
Durante todo el proceso del parto, se indica por vía intravenosa 2 mg/Kg de peso corporal aplicados por una hora, continuando con una perfusión por vía intravenosa continuada a 1 mg/Kg/hora hasta que se realice el pinzamiento del cordón umbilical.
Dosis neonatal
-Para los recién nacidos: se debe comenzar entre las primera 6-12 horas posteriores al parto, y se debe continuar continuar la aplicación durante las siguientes seis (6) primeras semanas.
Edad gestacional: bebés menores de 35 semanas, la dosis de zidovudina por vía oral es de 4 mg/Kg/dosis aplicadas cada 12 horas. Tradicionalmente se ha utilizado en los recién nacidos una dosis de 2 mg/kg/dosis cada 6 horas via oral está basada en el estudio PACTG 076, los resultados de la gran cantidad de estudios avalan la utilización de una pauta de 4 mg/kg/dosis cada 12 horas, por ser igual de eficaz en la prevención perinatal y además ayuda a mejora el cumplimiento.
La dosis de zidovudina por vía oral o dosis de zidovudina por vía intravenosa (solamente hasta que sea posible la aplicación por vía oral) es de 3 mg/Kg/dosis cada 12 horas.
Edad gestacional: bebés entre 30 – 35 semanas, la dosis de zidovudina por vía oral es en los primeros catorce (14) días posterior al nacimiento: es de 2 mg/Kg/dosis cada 12 horas; para los siguientes días (más 15 días) de nacidos: la dosis es de 3 mg/Kg/dosis cada 12 horas;
La dosis de zidovudina por vía intravenosa (solamente hasta que sea posible la aplicación por vía oral): los primeros 14 días después del nacimiento: la dosis es de 1,5 mg/Kg/dosis cada 12 horas; para los siguientes días (más de 15) después del nacimiento: la dosis es de 2,3 mg/Kg/dosis cada 12 horas.
Edad gestacional: bebés menores de 30 semanas, la dosis de zidovudina por vía oral es en las primeras cuatro (4) semanas después del nacimiento: la dosis es de 2 mg/Kg/dosis cada 12 horas. En niños que tienen más de 4 semanas de nacidos: la dosis es de: 3 mg/Kg/dosis cada 12 horas;
La dosis de zidovudina por vía intravenosa (solamente hasta que sea posible la aplicación por vía oral): las primeras 4 semanas después del nacimiento: la dosis es de 1,5 mg/Kg/dosis cada 12 horas; en las siguientes semanas (más de 4) después del nacimiento: 2,3 mg/Kg/dosis cada 12 horas.
-Para el tratamiento en la infección por VIH: se deben usar en conjunto con otros elementos antirretovirales:
- Para los niños de cualquier edad: zidovudina + (lamivudina o entricitabina) grado de recomendación AI.
- Para niños mayores a 6 semanas a menores de 18 años:
- Por vía oral:
– Por superficie corporal: 160 mg/m2/dosis cada 8 horas (con una dosis máxima de 200 mg) o 240 mg/m2/dosis cada 12 horal por vía oral (con una dosis máxima de 300 mg): la dosis recomendada es de 480mg/m2/d de superficie corporal: cada 8 o 12 horas.
- Por peso:
Peso corporal (Kg) Pauta es: 4 a <9 es de 12 mg/Kg/dosis cada 12 horas; 9 a <30 es de 9 mg/Kg/dosis cada 12 horas; ≥ 30 es de 300 mg/dosis cada 12 horas.
-Para la prevención postexposición (off-label)
Para los niños mayores de 12 años y adultos: la dosis recomendada es de 300 mg cada 12 horas o 200 mg cada 8 horas por vía oral en conjunto con la lamivudina o la emtricitabina, junto con un cohibidor de proteasa (usualmente el lopinavir o el ritonavir) esto dependiendo del riesgo de exposición. Se debe iniciar dentro de las 2 horas post-exposición, si fuera posible (off label).
No existe datos sobre los pacientes pediátricos que tienen deficiencia hepática o renal. Los datos disponibles para los adultos son relativos. Para los casos de deficiencia renal: se necesita un ajuste de la dosis. En el caso de los adultos que presenten estos valores: Clcr <15ml/min: la dosis oral: es de 100 mg cada 6-8 horas; la dosis intravenosa es de: 1 mg/Kg/dosis cada 6-8 horas.
Este artículo es solamente de carácter informativo, en ningún momento se pretende sustituir la opinión del médico especialista, siempre se recomienda consultar con el médico antes de iniciar cualquier tratamiento.
Actualizado el 6 febrero, 2020
