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Voriconazol: Para qué sirve, mecanismo de acción y más

En el presente artículo hablaremos del voriconazol que es un medicamento que se utiliza para tratar infecciones causadas por hongos, también hablaremos de sus indicaciones, contraindicaciones, efectos secundarios, interacciones, dosis, toxicidad y algo más.

voriconazol

Voriconazol ¿para qué sirve?

El voriconazol es un medicamento antifúngico que forma parte del grupo de los derivados triazólicos. Se usa por la vía oral y la vía intravenosa para tratar infecciones sistémicas o las infecciones provocadas por hongos resistentes.

Nombre comercial

El nombre comercial del voriconazol es: VFEND, viene en presentación de comprimidos de 50 y de 200 mg; y en suspensión (líquido) en vial de 200 mg, para aplicación oral. En suspensión oral 40 mg/ml.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción principal del voriconazol es la cohibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que establece un paso fundamental en la biosíntesis de el ergosterol fúngico. El depósito de 14 alfa-metil esteroles está correlacionada con el subsiguiente extravío de el  ergosterol en la membrana celular fúngica y puede llegar a ser responsable de la acción antifúngica de el voriconazol.

El es más electivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los demás sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de algunos mamíferos, inclusive el hombre.

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El voriconazol demuestra tener un amplio espectro de acción in vitro, con acción antifúngica frente a otras formas de Candida (entre ellas: el C. krusei que es resistente a el fluconazol y cepas que son resistentes de la C. glabrata y la C. albicans), y una acción fungicida frente a todas las especies de el Aspergillus que han sido estudiadas.

A parte el voriconazol demuestra tener una acción fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, inclusive el Scedosporium o del Fusarium que tienen una sensibilidad muy limitada a los medicamentos antifúngicos existentes.

Para otras infecciones de la clase micótica en las que el voriconazol es muy eficiente, en los que se incluyen casos aislados provocados por la Alternaria spp: el Blastomyces dermatitidis, el Conidiobolus coronatus, el Cryptococcus neoformans, el Blastoschizomyces capitatus, el Cladosporium spp., el Coccidioides immitis, la Madurella mycetomatis, el Paecilomyces lilacinus, el Exserohilum rostratum, la Exophiala spinifera, el Fonsecaea pedrosoi, la Penicillium spp.

Incluyendo la  P. marneffei, la Phialophora richardsiae, el Scopulariopsis brevicaulis y el Trichosporon spp., inclusive las infecciones por el T. beigelii. Se ha presentado acción in vitro frente a los aislados clínicos de la Acremonium spp., la Alternaria spp., el Bipolaris spp., la Cladophialophora spp., el Histoplasma capsulatum, siendo cohibidas la gran mayoría de las cepas por concentraciones de el voriconazol que van de entre 0,05 a 2 mg/ml. Se ha mostrado acción in vitro frente a los patógenos siguientes: la Curvularia spp. y el Sporothrix spp.

Farmacocinética

Posteriormente a la aplicación por la vía oral del voriconazol, este se absorbe de forma rápida y casi en su totalidad llegándose a alcanzar cantidades plasmáticas máximas (Cmax) en las primeras 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta de el voriconazol después de la aplicación oral es del 96%. Cuando se aplican dosis múltiples de el voriconazol acompañados con comidas altas en grasas la Cmax y el AUC se disminuye en un 34% y 24%, de forma respectiva.

La absorción del voriconazol no resulta afectada por las modificaciones del pH gástrico. La farmacocinética de voriconazol es no lineal, y esto es debido a la saturación de su metabolismo y al incrementarse la dosis se logran aumentos de la exposición mayores a los proporcionales.

El volumen de distribución de el voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6L/kg, lo que demuestra una amplia  distribución en los tejidos. Es de estimar que la unión a las proteínas plasmáticas es del 58%. El voriconazol traspasa  la barrera hematoencefálica llegándose a obtener niveles detectables dentro del líquido cefalorraquíneo.

El voriconazol es metabolizado por medio de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Particularmente la CYP2C19 tienen una participación significativa en el metabolismo de voriconazol demostrando a un polimorfismo genético. Así, entre el 15-20% de la población de raza asiática son metabolizadores lentos mientras que en los individuos de raza caucásica y negra, la presencia de metabolizadores lentos está entre  el 3-5%.

Los metabolizadores lentos poseen una exposición al voriconazol (AUC) cuatro (4) veces mayor que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

Los individuos que son metabolizadores rápidos heterocigóticos poseen de media una exposición dos (2) veces mayor que al voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito básico del voriconazol es el N-oxido, que simboliza un setenta y dos por ciento (72%) de los metabolitos radiomarcados que circulan en el plasma. Este metabolito tiene una acción antifúngica muy escasa.

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El voriconazol es eliminado por medio de un metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis que es excretada  de forma intacta en la orina. Después de la aplicación de una dosis marcada con 14-C de el voriconazol, un aproximado del 80% de la radiactividad es recuperado en orina después de la aplicación por vía intravenosa de dosis múltiples y el 83% después de la aplicación por vía oral de dosis múltiples.

La gran mayoría (> 94%) de la radiactividad total se elimina en las primeras noventa y seis (96) horas después de la aplicación tanto por vía oral como por vía intravenosa. La semi-vida de eliminación de el voriconazol es dependiente de la dosis y es de unas seis (6) horas aproximadamente con dosis de 200 mg (por vía oral).

En las pacientes jóvenes que son tratadas por vía oral la Cmax y el AUC alcanzó un 83% y un 113% por encima, de manera respectiva, con respecto a los pacientes jóvenes sanos (edades comprendidas entre 18-45 años). Por el contrario, no existen diferencias de significación en cuanto a la farmacocinética entre los pacientes varones y las pacientes mujeres de edad avanzada que están sanos. (Ver artículo tiamazol)

Aunque se ha presentado una relación entre las cantidades plasmáticas y la edad, el perfil de seguridad de el voriconazol en los pacientes jóvenes y en los de mayor edad es muy parecida y, por lo tanto, no se requiere realizar algún tipo de modificación de la dosis en los pacientes que tienen edad avanzada.

Después de una dosis vía oral única de 200 mg de el voriconazaol, el AUC fue un 233% superior en los sujetos que tienen cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los pacientes que tienen una función hepática normal. La unión a las proteínas plasmáticas de el voriconazol no se llega a ver afectada por la deficiencia hepática.

De igual manera, después de dosis múltiples aplicadas por la vía oral, el AUCä fue muy parecida en los pacientes que tienen cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se les aplicó una dosis de mantenimiento de 100 mg dos (2) veces por día, y en los pacientes que tienen una función hepática normal a los que se les aplicó dosis de 200 mg dos (2) veces por día. No se tienen datos farmacocinéticos para los pacientes que presentan cirrosis hepática grave (Child Pugh C).

Indicaciones

El voriconazol está indicado para el tratamiento de las infecciones micóticas de gravedad como es la aspergilosis invasiva; (que es una infección micótica que se comienza en los pulmones y se expande por medio de la corriente  sanguínea hacia otros órganos).

También se usa para el tratamiento de la candidiasis esofágica (que es una infección por levadura [que es una clase de hongo] que puede llegar a ocasionar placas blancas en la boca y garganta), y para el tratamiento de otras infecciones causadas por la levadura en la piel, en el estómago, en los riñones, en la vejiga y en las heridas. El voriconazol se ubica dentro de una clase de fármacos antimicóticos conocidos como triazoles. Que funcionan retardando el crecimiento de los hongos que provocan la infección.

Contraindicaciones

El voriconazol está contraindicado en los pacientes que tienen alergia o hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los elementos que componen la fórmula. Es recomendable tener cierta precaución al prescribir el voriconazol a los pacientes que hayan tenido también reacciones de hipersensibilidad a otros elementos azólicos.

Se ha ligado a un alargamiento del intervalo QT con el voriconazol. Aunque raras veces se han informado de casos de torsades de pointes en los pacientes que han siso tratados con el voriconazol y que tenían factores de riesgo, como antecedentes de haber recibido quimioterapia cardiotóxica, la cardiomiopatía, la hipokaliemia y las medicinas concomitantes, que pueden haber ayudado a la presencia de estos casos, el voriconazol se debe aplicar con precaución a este tipo de pacientes.

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Ciertas situaciones que son potencialmente proarrítmicas como el alargamiento del intervalo QT de forma adquirida o congénita, la cardiomiopatía en forma particular con deficiencia cardíaca ligada, bradicardia sinusal y algunas arritmias sintomáticas son delicadas de manera especial.

Efectos secundarios

El voriconazol puede llegar a ocasionar algunos efectos secundarios. Debe informar al médico si cualquiera de estos síntomas es de gravedad o no llega a desaparecer: visión anormal, dificultad para distinguir colores, cefaleas (dolor de cabeza), diarrea, vómito y náuseas, boca seca, mareos, rubor.

Algunos efectos secundarios pueden llegar a ser graves. Los síntomas siguientes no son muy comunes, pero si se presenta cualquiera de ellos, consulte al médico inmediatamente: escalofríos o temblores, fiebre alta, respiración rápida, ritmo cardíaco rápido, alteraciones estomacales, falta de energía, cansancio exagerado, confusión, sangrado o moretones inusuales, falta de apetito. (Ver artículo progesterona)

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También si presenta: dolor en la parte superior derecha del estómago, síntomas de gripe, color amarillento en piel u ojos, alucinaciones (ver cosas o escuchar voces que no existen), picazón, sarpullido e urticaria, dolor u opresión en el pecho, dificultad para tragar o respirar, inflamación de las manos, pies, tobillos o de la parte inferior de las piernas.

Consumir el voriconazol por un período de tiempo muy largo, puede llegar a aumentar el riesgo de dolor óseo o muscular. Consulte con el médico sobre los riesgos de consumir el voriconazol.

Dosis

Para tratar los casos de la aspergilosis invasiva donde exista amenaza para la vida del paciente:

Aplicación intravenosa:

Para los adultos y los adolescentes: la terapia se debe comenzar con una dosis de el voriconazol por vía intravenosa (6 mg/kg.) cada doce (12) horas durante veinticuatro (24) horas. La dosis de mantenimiento es de 4 mg/kg. dos (2) veces por día. En lo que sea posible, los pacientes deben ser pasados a una terapia vía oral.

Aplicación oral:

Para los adultos y adolescentes que pesen menos de cuarenta (40) kg: la dosis para comenzar es de 400 mg dos (2) veces por día durante el primer día. Después, la terapia el de mantenimiento es de una dosis de 200 mg dos (2) veces por día. Si la respuesta del paciente no fuese suficiente, la terapia de mantenimiento se puede llegar a incrementar a 300 mg dos (2) veces por día por la vía oral.

Para los adultos y los adolescentes que pesen más de cuarenta (40) kg: la dosis para comenzar es de 200 mg dos (2) veces por día durante el primer día. Después, la terapia de mantenimiento es de una dosis de 100 mg dos (2) veces por día. En los casos en que los pacientes tienen un peso menor a cuarenta (40) kg, la dosis oral se puede llegar a incrementar a 150 mg dos (2) veces por día.

Para tratar la candidemia en los pacientes no neutropénicos:

Aplicación oral:

Para los adultos y los adolescentes de menos de cuarenta (40) kg de peso: la dosis que empiezas a tomar es de 400 mg dos veces por día el primer día. Posteriormente, el régimen se modifica a una dosis de 200 mg dos veces por día. Si se observara una respuesta insuficiente, la dosis se puede llegar a subir a 300 mg dos veces por día por la vía oral.

Para los adultos y los adolescentes de más de cuarenta (40) kg de peso: la dosis de inicio es de 200 mg dos veces por día el primer día. Luego, el régimen se mantiene en una aplicación de 100 mg dos veces por día. En los pacientes con un peso menos a los cuarenta (40) kg, la dosis oral se aumenta a 150 mg dos veces por día.

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Para tratar las infecciones invasivas de gravedad que son provocadas por la Candida (incluyendo C. krusei) y que son resistentes a el fluconazol:

Aplicación oral:

Para los adultos y los adolescentes cuyo peso sea menos de cuarenta (40) kg: la dosis para comenzar es de 400 mg dos (2) veces por día, solamente el primer día. Luego, el tratamiento para mantenerlo es de una aplicación de 200 mg dos veces por cada día. Si los resultados del individuo a esta dosis resultara poco efectivo, la dosis para la terapia de mantenimiento se puede llegar a incrementar a con una cantidad de 300 mg dos veces por cada día.

Para los adultos y los adolescentes cuyo peso sea de más de cuarenta (40) kg: la dosis para comenzar es de 200 mg dos (2) veces por día, solamente el primer día. Después, el tratamiento de mantenimiento es de una dosis de 100 mg dos veces por cada día. En cada individuo cuyo peso es menor a cuarenta (40) kg, la dosis oral se puede llegar a incrementar a 150 mg dos (2) veces por cada día.

Para tratar las infecciones de tipo fúngicas de gravedad que son provocadas por la Scedosporium spp. y la Fusarium spp:

Aplicación oral:

Para los adultos y los adolescentes de menos de cuarenta (40) kg de peso: se comienza con 400 mg dos veces por día el primer día. Luego se cambia a una cantidad de 200 mg dos veces por día. Si no hay una respuesta favorable, se puede incrementar a 300 mg dos veces por día por la vía oral.

Para los adultos y los adolescentes que tienen un peso superior a cuarenta (40) kg: se ingiere inicialmente 200 mg dos (2) veces por día, únicamente el primer día. Posteriormente, se baja la aplicación a 100 mg dos veces por cada día. En el caso que un individuo pese por debajo de cuarenta (40) kg, la dosis se aumenta a 150 mg dos (2) veces por cada día.

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Dosis pediátricas

Existen algunas diferencias en el perfil farmacocinético de el voriconazol en niños y los adultos. En los niños, se requieren dosis mayores a las de los adultos para lograr alcanzar las cantidades séricas parecidas, lo que refleja la mayor capacidad que tienen de eliminación los pacientes pediátricos.

Por la vía intravenosa:

– Para los niños de 2 a 12 años, la dosis de carga (durante 24 h) es de 9 mg/kg/12h, la dosis de mantenimiento es de 8 mg/kg/12ha.

-Para los niños 12 a 14 años cuyo peso es menor a cincuenta (50) kg, la dosis de carga (durante 24 h) es de 9 mg/kg/12h, la dosis de mantenimiento es de 8 mg/kg/12ha.

-Para los niños 12 a 14 años cuyo peso es mayor o igual a cincuenta (50) Kg, la dosis de carga (durante 24 h)  es de 6 mg/kg/12h 4 mg/kg/12hb, la dosis de mantenimiento es de 8 mg/kg/12ha.

-Para los niños 15 a 17 años, la dosis de carga (durante 24 h) es de 6 mg/kg/12h 4 mg/kg/12hb, la dosis de mantenimiento es de 8 mg/kg/12ha.

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Por la vía oral:

-Para los niños de 2 a 12 años, la dosis de carga (durante 24 h), no se recomienda, la dosis de mantenimiento es de 9 mg/kg/12hc.

-Para los niños de 12 a 14 años cuyo peso es menor a cincuenta (50) kg, la dosis de carga (durante 24 h), no se recomienda, la dosis de mantenimiento es de 9 mg/kg/12hc.

-Para los niños de 12 a 14 años cuyo peso es mayor o igual a cincuenta (50) Kg, la dosis de carga (durante 24 h) es de 400 mg/12h, la dosis de mantenimiento es de 200 mg/12hd.

-Para los niños de 15 a 17 años, cuyo peso es mayor o igual a cuarenta (40) kg, la dosis de carga (durante 24 h) es de 400 mg/12h, la dosis de mantenimiento es de 200 mg/12hd.

-Para los niños de 15 a 17 años cuyo peso es menor a cuarenta (40) kg, la dosis de carga (durante 24 h) es de 200 mg/12h, la dosis de mantenimiento es de 100 mg/12he.

Si no se llegara a tolerar la dosis, es necesario disminuir 1 mg/kg/12h y mantener o seguir hasta llegar a alcanzar la tolerancia (mínimo 3 mg/kg/12h). Si no se tolera la dosis, disminuir 3 mg/kg/12h.

Toxicidad

En los ensayos de la carcinogénesis que fueron realizados durante dos (2) años en roedores con dosis de 6, 18 o 50 mg/kg/día de el voriconazol dieron como resultado que el hígado es el órgano diana de la toxicidad.

La hepatotoxicidad se presentó a exposiciones plasmáticas parecidas a las que se obtuvieron con dosis terapéuticas en seres humanos, al igual que con otros medicamentos antifúngicos. Se localizaron algunos adenomas hepatocelulares en las hembras con las dosis de 50 mg/kg y carcinomas hepatocelulares se detectaron en los machos con la dosis de 6 y 50 mg / kg. (Ver artículo promestrieno)

Los roedores  recibieron dosis vía oral de 10, 30 o 100 mg / kg de el voriconazol por un tiempo de dos (2) años, observándose adenomas hepatocelulares tanto en machos y hembras y carcinomas hepatocelulares solamente en los machos. Tanto en roedores como en perros, el voriconazol produjo también modificaciones adrenales mínimas.

El voriconazol mostró tener acción clastogénica (primordialmente en las roturas de cromosomas) en los cultivos de linfocitos de seres humanos in vitro. El voriconazol no presentó indicios de ser genotóxico en el estudio de Ames, en el estudio  de CHO, en el estudio de los micronúcleos en los roedores o la prueba de la reparación del ADN (estudio sobre la síntesis del ADN no programada).

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En los ensayos de reproducción, el voriconazol mostró ser teratogénico en los roedores y ser embriotóxico en los conejos con exposiciones sistémicas que equivalen a las que se obtuvieron en seres humanos con las dosis terapéuticas.

En el ensayo de desarrollo pre y postnatal en roedores que fueron expuestos a dosis más bajas que las dosis terapéuticas en los seres humanos, de el voriconazol alargó la duración del tiempo de gestación y del parto y originando una distocia, con la consecuente mortalidad de las madres y una menor supervivencia a nivel perinatal de las crías.

Los efectos sobre el parto están los más probable mediados por los mecanismos específicos en cada especie, implicando una disminución de los niveles de el estradiol, y son consistentes con los presentados con otros medicamentos de tipo antifúngicos azólicos. La aplicación de el voriconazol no induce a modificaciones en la fertilidad de los roedores (macho y hembra) en exposiciones parecidas a las que se obtuvieron en seres humanos con las dosis terapéuticas.

Interacciones

La aplicación en conjunto con sustratos de la isoenzima l CYP3A4 del citocromo Pa450 como son: la terfenadina, el astemizol, la cisaprida, la pimozida o la quinidina con el voriconazol se debe evitar, ya que el aumento de las cantidades plasmáticas de estos medicamentos puede llegar a provocar un alargamiento del intervalo QTc y en casos de poca frecuencia de torsades de pointes.

La aplicación en conjunto con la rifampicina, la carbamazepina y el fenobarbital, se debe evitar ya que es probable que estos medicamentos disminuyan las cantidades plasmáticas de voriconazol de manera significativa.

La aplicación en conjunto con dosis altas del efavirenz (400 mg o más una (1) vez por día) ya que el efavirenz reduce de manera significativa las cantidades plasmáticas de el voriconazol en individuos sanos dentro de este rango de dosis.

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La aplicación en conjunto con altas dosis de el ritonavir (dosis de 400 mg y más, dos (2) veces por día), ya que el ritonavir reduce de manera significativa la cantidad plasmática de el voriconazol en individuos sanos a esta dosis.

La aplicación en conjunto con alcaloides ergotamínicos (como la ergotamina, la dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las cantidades plasmáticas de estos medicamentos pueden llegar a provocar ergotismo.

La aplicación en conjunto con el sirolimus, ya que es muy probable que el voriconazol aumente las cantidades plasmáticas de el sirolimus de manera significativa.

Embarazo

El voriconazol se encuentra clasificado dentro de la categoría D de posible riesgo en el embarazo, pudiendo llegar a provocar daño fetal cuando es aplicado en pacientes embarazadas. En estudios realizados con animales, la aplicación de el voriconazol se ligó a la teratogenicidad, a la embriotoxicidad, al incremento del tiempo de gestación, a la distocia y a la embriomortalidad. (Ver artículo cetrorelix)

Si se necesita usar este fármaco durante el tiempo de embarazo o si la paciente llega a quedar embarazada mientras está consumiendo este fármaco, la paciente debe ser informada por el médico sobre del riesgo potencial que existe para el feto.

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Lactancia

Hasta el momento no se conoce si el voriconazol se elimina a través de la leche materna. Por lo que se recomienda la suspensión de la lactancia cuando se inicie el tratamiento con este medicamento. Debe consultar al médico para que indique los posibles riesgos.

Voriconazol y anfotericina B

La anfotericina B liposomal es comparativamente más eficaz que el voriconazol para el tratar de manera empírico las infecciones de tipo micóticas en individuos con cáncer que tienen neutropenia, por lo que se recomienda su uso de forma preferencial. En la terapia de la aspergilosis, no existen estudios que hayan podido comparar a el voriconazol con la anfotericina B en condiciones óptimas.

En la terapia profiláctica de las micosis en los pacientes que ha recibido trasplante de células madre alogénicas, no se presentaron diferencias significativas entre el voriconazol y el fluconazol en relación a la supervivencia de los pacientes sin micosis o infecciones micóticas invasivas.

El presente artículo es de carácter netamente informativo, en ningún momento se pretende sustituir la opinión del médico especialista, por eso siempre se recomienda consultar con el médico antes de iniciar cualquier tratamiento farmacológico.

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