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Aprende todo sobre el medicamento ganciclovir y más

En éste artículo hablaremos del ganciclovir, que es un antiviral para el tratamiento de infecciones en pacientes que tienen el sistema inmunológico deprimido, también hablaremos de sus indicaciones, dosis, contraindicaciones, efectos, interacciones y algo más.

 

ganciclovir

Ganciclovir ¿qué es? ¿para qué sirve?

El ganciclovir es un antiviral que se utiliza para la terapia de las infecciones, que son causadas por citomegalovirus y los virus del herpes zoster, en especial para tratar la retinitis que es causadas por esta clase de virus en pacientes que se encuentran inmunodeprimidos como son los enfermos de VIH/SIDA y para tratar las neumonías que son causadas por estos virus en los pacientes que han sido trasplantados.

El ganciclovir es un derivado elaborado a partir de la guanina activo, que enfrenta a los citomegalovirus. Su administración puede ser por vía oral o la vía intravenosa.

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Nombre comercial

El ganciclovir tiene varios nombres comerciales y distintas presentaciones: Cymevene en cápsulas de 250 mg; Cymevene en fórmula inyectable de 500 mg.; Vitrasert implante ocular con 4.5 mg.

Mecanismo de acción

El ganciclovir, es un nucleósido (molécula monomérica orgánica) similar a de la 2′-deoxiguanosina que cohibe la respuesta de los virus del herpes. El ganciclovir es un activo que se enfrenta a los virus del herpes, y los citomegalovirus. Para dar ejecución a su actividad anti virus.

Para poder realizar su actividad anti virus, el ganciclovir es fosforilado a monofosfato por la proteína llamada kinasa del virus, enzima que está codificada por el gen UL97 del citomegalovirus. A continuación, el monofosfato se  convierte en di- y tri-fosfato acción realizada por las proteínas kinasas de las células. De esta forma, se logra alcanzar en las células infectadas ciertas concentraciones del ganciclovir trifosfato la cantidad de unas 100 veces más que en las células que no se encuentran infectadas.

Una vez que se forma el trifosfato de ganciclovir, este permanece intacto dentro de las células infectadas por un período de varios días. Se piensa que el ganciclovir trifosfato cohíbe la síntesis del virus por medio de una cohibición competitiva de las DNA-polimerasas de los virus y, también agregándose al DNA del virus, con lo que termina de forma prematura la elongación del DNA vírico.

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Actividad anti virus: En los estudios realizados in vitro, las cantidades promedios de ganciclovir que logran cohibir la replicación del citomegalovirus (tanto en cepas del laboratorio como cepas aisladas de clínica) varían  entre 0-02 y 3.48 µg/mL. Para cohibir la proliferación de las células de los mamíferos, se requieren unas cantidades  bastante más altas (30 a 725 µg/mL).

Las células que son las más sensibles son las células de la médula ósea en las que la cohibición de la proliferación se ubica en cantidades del ganciclovir entre 0.028 y 0.7 µg/mL). Pero aún, no se ha podido establecer una relación clara entre la sensibilidad al ganciclovir del citomegalovirus in vitro y a la posible  respuesta clínica. (Ver artículo tiamazol)

Farmacocinética

La biodisponibilidad final del ganciclovir por la vía oral, antes del desayuno es de el 5% y después de comer se incrementa ligeramente (6-9%). Cuando el ganciclovir es aplicado por la vía oral conjuntamente con los alimentos, en dosis de 3 g/día (es decir 500 mg cada 3 horas o 1000 mg 3 veces al día), las cantidades en la situación de equilibrio fueron las mismas para las dos formas de tratamiento presentando unas áreas por debajo la curva de entre 0-24 h de 15.9 ± 4.2 (media ± DE) y 15.4 ± 4.3 µg * hr/mL y unas cantidades máximas C max de 1.02 ± 0.24 y 1.18 ± 0.36 µg/mL, de manera respectiva.

Cuando el ganciclovir se aplica de forma intravenosa por el tiempo de una hora, la dosis de 5 mg/kg genera unas áreas por debajo las curvas al momento final de la infusión de entre 22.1 ± 3.2 y 26.8 ± 6.1 µg.hr/mL y la Cmax entre 8.27 ± 1.02 y 9.0 ± 1.4 µg/mL. La biodisponibilidad del ganciclovir oral aplicado después de cada una de las comidas se incrementa en un 22 ± 22%.

También se ha presentado un incremento del tipo requerido para llegar a alcanzar las cantidades máximas (la Tmax llega de 1.8 ± 0.8 to 3.0 ± 0.6 horas). De igual manera, se incrementan  las cantidades máximas (la Cmax llega de (0.85 ± 0.25 a 0.96 ± 0.27 µg/mL).

La distribución: el volumen de la distribución en el estado de equilibrio posterior a la aplicación por la vía intravenosa es de 0.74 ± 0.15 L/kg. Posteriormente de la aplicación por la vía oral, no se llegó a presentar algún tipo de correlación entre las dosis que fueron aplicadas y el peso de los pacientes, lo que viene a sugerir que no se requieren ajustes de la dosis tomando en cuenta el peso corporal de los pacientes.

El ganciclovir traspasa la barrera hematoencefálica, y se obtiene en el líquido cefalorraquídeo unas cantidades que varían entre el 0.31 y 0.74% respectivamente de las cantidades en el plasma. El ganciclovir se fija a las proteínas del plasma solamente en un 1-2% dentro de un rango de cantidades de 0.5 a 51 µg/mL.

Posteriormente a la aplicación, por la vía oral de una dosis de 1000 mg de ganciclovir marcado con 14-C, el 86 ± 3% de la dosis aplicada, se recuperó en las heces y el 5 ± 1% se recuperó en la orina. La gran parte de la radioactividad se debió al medicamento sin metabolizar.

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El metabolismo: el ganciclovir solamente se llega a metabolizar una mínima parte (1-2%).

La eliminación: cuando el ganciclovir se aplica de forma intravenosa, se presenta una farmacocinética de tipo linear entre 1.6 to 5.0 mg/kg. Lo mismo pasa con la aplicación oral cuando las dosis diarias es de hasta 4 g/día. El ganciclovir tiene su eliminación por excreción renal del medicamento intacto, por la filtración gomerular y por la secreción tubular activa.

En los pacientes que tienen una función renal dentro de lo normal, se llega a recuperar el 91.3 ± 5.0% de la dosis aplicada por la vía intravenosa. El aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.52 ± 0.80 mL/min/kg lo que es un 91% del aclaramiento total.

Posteriormente a la aplicación oral, el estado de equilibrio se llega a alcanzar en en un tiempo de 24 horas, el aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.1 ± 1.2 mL/min/kg.

Posteriormente de la aplicación intravenosa, la semi-vida de eliminación es de un tiempo de 3.5 ± 0.9 horas, en cambio que posteriormente a la aplicación oral la semi-vida es de un tiempo de 4.8 ± 0.9 horas.

En los pacientes que sufren deficiencia renal, el aclaramiento del ganciclovir se reduce de forma más o menos paralela a la reducción del aclaramiento de la creatinina.

El proceso de hemodiálisis, disminuye las cantidades de plasma del ganciclovir en un 50% tanto posteriormente a las aplicaciones tanto oral como intravenosa.

La farmacocinética del ganciclovir, es muy parecida tanto en hombres y mujeres, y no se observaron diferencias significativas entre los pacientes adultos y pacientes pediátricos.

 Indicaciones para el ganciclovir

El ganciclovir está indicado para tratar la inflamación de la retina (retinitis) que produce el citomegalovirus en los pacientes que se encuentran inmunodeprimidos, inclusive los pacientes con SIDA. Se indica también para prevenir  la infección producida por el citomegalovirus en pacientes que ha sido trasplantados que puedan tener algún riesgo de presentar alguna infección por este virus. (Ver artículo promestrieno)

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Infección por el citomegalovirus (CMV) que tienen riesgo vital o que pueda afecta de forma grave la visión de los pacientes  inmunodeficientes: inflamación de la retina (retinitis), inflamación intestinal (colitis), inflamación del esófago (esofagitis), neumonía, afección de las vísceras, infección sistémica del tipo grave que no afecta visceralmente comprobada. Tratamiento para prevenir el citomegalovirus en pacientes que fueron trasplantados.

La eficiencia y la seguridad del ganciclovir no se han podido determinar en la terapia de enfermedades del tipo congénito o en pacientes neonatales que son producidas por el citomegalovirus, ni para tratar otro tipo de enfermedades por producidas por el citomegalovirus que no sea la inflamación de la retina. Tampoco se han podido  establecer para pacientes que no están inmunocomprometidos.

Dosis

-Para tratar la retinitis producida por citomegalovirus en pacientes de función renal normal:

La administración vía intravenosa

En adultos: para iniciar el tratamiento: la dosis que se recomienda para estos pacientes es de 5 mg/kg (aplicados por infusión por vía intravenosa por espacio de una hora) cada 12 horas por un tiempo de 14 a 21 días. No se recomienda el uso del ganciclovir por la vía oral en el tratamiento inicial.

En adultos: para el tratamiento de mantenimiento: una vez iniciado, es recomendable unas dosis de ganciclovir por la vía intravenosa de 5 mg/kg (aplicados por infusión intravenosa por espacio de una hora), una vez por día durante 7 días semanalmente o, de manera alternativa 6 mg/kg una vez por día durante 5 días por semana.

La administración por la vía oral

En adultos: la dosis recomendada para el uso del ganciclovir por la vía oral en dosis de 1000 mg tres veces por día, consumidas junto con las comidas.

Si en el transcurso del mantenimiento, los pacientes llegasen a experimentar un aumento de forma progresiva de la retinitis, es recomendable comenzar nuevamente un tratamiento inicial.

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– Para prevenir las enfermedades por citomegalovirus en pacientes que padecen SIDA y que tienen una función renal normal:

La administración por la vía oral:

En adultos: Las dosis preventiva que se recomienda son de 1000 mg de ganciclovir, tres veces por día, acompañadas con las comidas.

-Para prevenir las enfermedades por citomegalovirus en los pacientes que han sido trasplantados que tienen la función renal normal:

La administración por la vía intravenosa:

En adultos: se debe iniciar con dosis de ganciclovir por vía intravenosa de 5 mg/kg (aplicados por infusión intravenosa por espacio de una hora), cada 12 horas por un tiempo de 7 a 14 días, continuando con dosis de 5 mg/día intravenosa una vez por día durante 7 días por semana o, de manera alternativa 6 mg/kg intravenosa una vez por día, durante 5 días por semana.

La administración por la vía oral:

En adultos: las dosis preventiva que se recomienda son de 1000 mg de ganciclovir, tres veces por día, acompañada de las comidas.

El tiempo de duración de el tratamiento con ganciclovir en los pacientes trasplantados depende del tiempo y del grado de la inmunosupresión. Un ejemplo: en pacientes que fueron trasplantados con médula ósea, el tratamiento con ganciclovir se prolongó por un tiempo de unos 100 a 120 días posteriores al trasplante. En ciertos pacientes que interrumpieron el tratamiento de forma prematura, se llegaron a presentar infecciones por citomegalovirus.

En los pacientes con trasplantes cardíacos, se llegaron a desarrollar infecciones por citomegalovirus cuando se interrumpió  la administración de ganciclovir a los 28 días después del trasplante, esto lo que sugiere es que es necesario más tiempo de profilaxis para prevenir las posibles infecciones en estos pacientes.

-Para tratar infecciones oftálmicas producidas por Herpes simplex

La administración por vía oftálmica (gel 0.15%)

En adultos y en niños: se recomienda administrar una cantidad pequeña en el saco conjuntivo de cada uno de los ojos unas tres o cuatro veces por día durante 21 días.

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Contraindicaciones

El ganciclovir está contraindicado para pacientes, que sean alérgicos o presenten hipersensibilidad a los componentes del medicamento. (Ver artículo progesterona)

El ganciclovir, no se debe administrar a pacientes que tengan un recuento de neutrófilos < 500 células/ml o un recuento de plaquetas menor a 25.000 plaquetas/ml. En efecto, se ha presentado granulocitopenia (neutropenia), anemia y neutropenia en algunos pacientes que fueron tratados con ganciclovir. La gravedad y frecuencia de estos hechos varía de manera amplia dependiendo de los pacientes. La granulocitopenia normalmente sucede en la primera o segunda semana de iniciado el tratamiento, pero se puede presentar en cualquier instante.

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El tiempo de recuperación de estas células, es de normalmente unos 3-7 días después de suspender el tratamiento. La administración del factor que estimula la colonias en el tiempo del tratamiento con ganciclovir incrementa el número de los neutrófilos y de los leucocitos en las pacientes que presentan retinitis producida por citomegalovirus que son tratados con ganciclovir intravenoso.

En algunos estudios clínicos, que se realizaron con el ganciclovir por vía intravenosa, las dosis máximas aplicadas en  una sola vez fueron de 6 mg/kg con una infusión de un tiempo de una hora de duración. Las dosis más altas o de una velocidad de infusión mayor pueden llegar a originar un incremento de la toxicidad.

Recién preparadas las soluciones de ganciclovir, para la infusión, presentan un pH alto (pH = 11). A pesar de que se diluyan en algunos fluidos intravenosos para realizar la infusión, pueden llegar a desarrollarse flebitis o dolor en la zona de la inyección. Es recomendable administrar el ganciclovir en venas que tengan el calibre necesario para asegurar una dilución rápida y una mejor distribución del medicamento.

Embarazo

El ganciclovir se encuentra clasificado dentro de la categoría C de posible riesgo en el embarazo. En estudios realizados en animales de laboratorio se manifiesto que el ganciclovir puede llegara a inducir una cohibición de la espermatogénesis y llegar a causarse pueden revertir con dosis bajas, pero son irreversibles a las dosis más altas. Por esto los pacientes deben ser informados de que el ganciclovir ha llegado a causar una reducción en la producción de esperma en los animales estudiados y de que puede llegar a causar esterilidad.

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Las mujeres que tienen posibilidades de quedar embarazadas, deben estar informadas de que el ganciclovir puede llegar a producir efectos negativos en el feto, y que se recomienda no usar éste medicamento durante el embarazo. Es importante que tanto las mujeres como los hombres, tomen ciertas medidas para asegurarse de una contracepción de manera eficaz durante y por lo menos los tres meses posteriores al tratamiento con ganciclovir.

Precauciones

Se debe tener precaución con algunos pacientes con SIDA, que son tratados con zidovudina y ganciclovir de forma simultánea porque pueden llegar a desarrollar una granulocitopenia grave. Es recomendable realizar análisis de sangre de manera frecuente para este tipo de pacientes, suspendiendo el tratamiento si la cantidad de neutrófilos se disminuyera de manera sustancial. En los pacientes que tienen SIDA y son tratados con didanosina, la terapia en conjunto con ganciclovir puede llegar a aumentar de manera significativa los niveles séricos de la didanosina.

En los pacientes con SIDA y con retinitis, producida por el citomegalovirus, se pueden llegar a seguir experimentando una mayor progresión de la retinitis durante o posteriormente a el tiempo del tratamiento. Mientras dure el tratamiento con ganciclovir, se le debe informar los pacientes de que deben continuar realizándose exámenes oftalmológicos en un período de cada 4 a 6 semanas.

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Los pacientes que han sido trasplantados, deben ser informados de la alta frecuencia de modificaciones de la función renal, que se ha observado en los pacientes que son tratados con ganciclovir, particularmente, si recibían al mismo tiempo un tratamiento en conjunto con un medicamento nefrotóxico como la ciclosporina o la anfotericina B.

A pesar de que es desconocido el mecanismo de esta toxicidad, la mayor cantidad de porcentaje de modificaciones renales en los pacientes que recibieron tratamiento con ciclosporina + ganciclovir comparados con los que recibieron tratamiento con ciclosporina + placebo esto indica que el ganciclovir tiene algún papel en el avance de la nefrotoxicidad. (Ver artículo cetrorelix)

Reacciones adversas

En el transcurso de algunos ensayos clínicos comparando el ganciclovir aplicado por la vía oral, y ganciclovir aplicado por la vía intravenosa para el tratamiento de mantenimiento de la inflamación de la retina (retinitis) provocado por el citomegalovirus, el medicamento tuvo que ser discontinuado de forma prematura por las reacciones adversas presentadas en el 9% de los pacientes que fueron tratados por la vía intravenosa, frente al 10% de los pacientes que fueron tratados por la vía oral.

En otros estudios clínicos, la presencia de reacciones adversas en el 19% de los pacientes obligaron a suspender el tratamiento.

Las reacciones adversas ligadas a el ganciclovir más frecuentes son:

-Disminución del número de leucocitos en la sangre (Leucopenia) (se presentan 35.8% intravenosa; 22.4% oral).

-Diarrea (se presenta 7.3% intravenosa; 12.9% oral).

-Dolores abdominales (se presentan 1.7% intravenosa; 5.5% oral).

-Nauseas (se presentan 6.7% intravenosa; 8.6% oral).

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-Anemia (se presentan 14% intravenosa; 6.7% oral).

-Dolores de cabeza (se presentan 2.2% intravenosa; 3.7% oral).

-Reducción de la cantidad de plaquetas (Trombocitopenia) (se presenta 3.4% intravenosa, 4.3% oral).

-Debilidad o fatiga (Astenia) (se presenta 5.6% intravenosa; 4.0% oral).

-Anorexia (se presenta 3.4% intravenosa; 3.4% oral).

-Gases o flatulencias (se presentan 1.1% intravenosa; 3.4% oral).

-Vómitos (se presentan 2.8% intravenosa; 3.4% oral).

-Erupciones en la piel (se presenta 1.1% intravenosa; 2.5% oral).

-Trastorno de la digestión (Dispepsia) (se presenta 0.6% intravenosa; 2.1% oral).

-Picazón o prurito (se presenta 0.6% intravenosa.; 2.1% oral).

-Presencia de fiebre (se presenta 0.6% intravenosa; 1.8% oral).

-Cosquilleo y sensibilidad al frío o al calor anormales (Parestesia) (se presenta 1.1% intravenosa; 0.3% oral).

-Aumento de los niveles de las transaminasas (se presenta 1.1% intravenosa; 1.5% oral).

-Dolores (se presentan 0.6% intravenosa; 1.1% oral).

-Pérdida del cabello (Alopecia) (se presenta 1.1% intravenosa; 0.6% oral).

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-Malestar en la zona de la inyección: 1.7%.

-Flebitis en la zona de la inyección: 1.7%.

Otras reacciones adversas, que posiblemente están relacionadas con el ganciclovir y que se presentaron en el 1% o menos de los casos son:

De manera general: distensión abdominal, dolores de espalda, celulitis, dolor en el torax, escalofríos, abscesos, inflamación y hemorragia en la zona de la inyección, la presencia valores no normales de laboratorio, reacción de fotosensibilidad.

En el sistema digestivo: estomatitis aftosa, constipación, disfagia, gastritis, eructos, esofagitis, hepatitis, ictericia, incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, ulceraras en la mucosa bucal.
En el sistema linfático y hemático: pancitopenia, anemia hipocrómica, esplenomegalia.
En el sistema respiratorio: faringitis, incremento de la tos, disnea.

En el sistema nervioso: agitación, amnesia, sueños anormales, ataxia, confusión, marcha anormal, ansiedad, inestabilidad emocional, hiperestesia, euforia, mioclonía, hipertonía, reduccion de la libido, reacción maníaca, parestesia, convulsiones, somnolencia, temblores.

En la piel: acné, rash maculopapular, piel seca, sudoración en exceso.

En los órganos sensoriales: ceguera, visión anormal, dolor ocular, ambliopía, conjuntivitis, sordera, dolor de oído, glaucoma, tinnitus, desprendimiento de retina, modificaciones del vítreo.

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Algunas alteraciones nutricionales y metabólicas: aumento de la fosfatasa alcalina, de la creatinina, de la fosfocreatincinasa, azúcar alta en sangre, hipopotasemia, incremento de la dehidrogenasa láctica, incremento de la SGOT, y SGPT.

En el sistema cardiovascular: tromboflebitis profunda, vasodilatación, tensión alta, migraña.

En el sistema genitourinario: dolores en las mamas, reducción del aclaramiento de creatinina, infecciones en el tracto urinario, falla renal, modificaciones de la función renal, frecuencia urinaria.

En el sistema musculoesquelético: mialgia, miastenia, dolores de los huesos, dolor en las articulaciones, calambres en las piernas.

Interacciones

El ganciclovir presenta interacciones con algunos fármacos:

Con la Didanosina: las cantidades plasmáticas de didanosina se incrementa de manera significativa (media 111 ± 114%; rango 10% to 493%), cuando se aplica en conjunto con dosis orales de 1000 mg de ganciclovir cada 8 horas y 200 mg de didanosina cada 12 horas. En compensación, la biodisponibilidad del ganciclovir se disminuye (-44% a 5%) cuando la didanosina es administrada 2 horas antes que el ganciclovir, pero no se ve afectada si los dos medicamentos se administran al mismo tiempo. No hay modificación en los aclaramientos renales de ninguno de los dos medicamentos.

Algo similar pasa cuando el ganciclovir (5 mg/kg intravenoso en una hora, cada 12 horas), es aplicado al mismo tiempo que la didanosina por vía oral: las cantidades de didanosina en plasma se incrementan, en este caso, no se llega a alterar la farmacocinética del ganciclovir.

Con la Zidovudina: cuando está presente la zidovudina (100 mg cada 4 horas), las dosis orales de 1000 mg de ganciclovir cada 8 horas presentan una biodisponibilidad disminuida (- 17 ± 25%). Contrariamente, la AUC de la zidovudina se incrementa en un 19 ± 27% cuando se encuentra presente el ganciclovir. Ambos medicamentos tienen el potencial para generar neutropenia y anemia, por esto algunos pacientes no toleran un tratamiento en conjunto con toda la dosis de los dos medicamentos.

Con la Zalcitabina: en conjunto con la zalcitabina (0.75 mg cada 8 horas), la dosis promedio de ganciclovir de 1000 mg cada 8 horas, mostró un incremento de forma significativa del área debajo la curva AUC 0-8 ( ± 22.2%), sin que se presentara algún cambio en el aclaramiento renal de ambos medicamentos.

Con el Probenecid: estando presente el probenecid en dosis de 500 mg cada 6 horas, las dosis por vía oral de ganciclovir de 1000 mg cada 8 horas incrementaron la biodisponibilidad de este último en un 53 ± 91 % en las primeras 8 horas. El aclaramiento renal del ganciclovir disminuyó en un 22 ± 20%, lo que es solido con una interacción competitiva para la excreción tubular renal.

Con el Imipenem-cilastatin: se han presentado generalmente convulsiones en pacientes que han sido tratados de manera simultánea, con ganciclovir y imipenem-cilastatin. Estos dos medicamentos no deben ser utilizados de forma conjunta, sopesando que los beneficios potenciales sean mayores que los riesgos.

Con el Trimetoprim: el trimetoprim, administrado en dosis de 200 mg en conjunto con la dosis promedio de ganciclovir de 1000 mg cada 8 horas, redujo el aclaramiento e incrementó la Tmax en un 12% y 18%, de forma respectiva, sin que se llegase a alterar de manera significativa la farmacocinética del trimetroprim, excepto con el pequeño incremento del aclaramiento. Estos no parece tener ninguna significancia clínica.

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Con otros medicamentos: es posible que los medicamentos que cohíben la replicación de células, que se dividen de forma rápida como son las células espermáticas, las células de la médula ósea, las de la capa germinal de la piel y las células de la mucosa gastrointestinal lleguen a mostrar una toxicidad aditiva cuando son administradas en conjunto  con el ganciclovir.

Por tanto, los medicamentos como la dapsona, la vinblastina, la adriamicina, la amfotericina B, la pentamidina, la flucitosina, la vincristina, el trimetoprim/sulfametoxazol u otros similares de los nucleósidos se deberán administrar en conjunto con el aciclovir solamente si los beneficios potenciales son mayores que los posibles riesgos.

La aplicación del ganciclovir de forma oral junto con las comidas retarda el tiempo de absorción, pasando la Tmax de 1.8 horas a 3.0 horas, la biodisponibilidad se incrementa significativamente. Por esto es recomendable, la administración del medicamento junto con las comidas.

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Toxicidad

Últimamente, en estudios realizados para conocer se sobre la toxicidad del ganciclovir, y se encontraron que es un elemento muy importante teratogénico y mutagénico, y que también es un cohibidor de la espermatogénesis.

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