La Acidemia isovalérica, una enfermedad del metabolismo

La Acidémia Isovalérica es una muy rara enfermedad hereditaria, que genera la imposibilidad de producir una enzima que interviene en la metabolización de las proteínas que son consumidas, lo que trae como consecuencia la acumulación tóxica en sangre del ácido isovalérico. Puede llegar a ser una enfermedad mortal, si no es diagnosticada y tratada a tiempo. Conozca todo sobre la Acidemia Isovalérica en éste artículo. Recuerde no automedicarse, por favor si reconoce alguno de los síntomas, acuda a su médico.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

¿Qué es la acidemia isovalérica?

La Acidemia Isovalérica es una enfermedad hereditaria muy rara. Se trata de una aciduría orgánica autosómica recesiva, quizás hayan saltado de su asiento pero tranquilos bajaremos el nivel y en términos menos técnicos, se trata de una alteración del metabolismo, que se encuentra por una mutación que se produce en la información genética. La misma es de carácter recesivo, esto indica que para que se exprese la enfermedad, deben haber dos pares de alelos con esa información.

Esta enfermedad se caracteriza porque los pacientes presentan una deficiencia de la enzima isovaleril-CoA-deshidrogenasa, la cual es una enzima que interviene en la metabolización de las proteínas que son ingeridas en la alimentación. La Acidemia Isovalérica presenta una importante variabilidad clínica, lo que significa que se presenta con una diversidad de síntomas y afecciones, lo que interfiere en el diagnóstico rápido de la enfermedad.

Siendo una enfermedad hereditaria se presenta desde la lactancia en los individuos que tienen la información en los genes y las primeras manifestaciones pueden ser vómitos, retraso en el aumento de peso y crecimiento físico, letargo, convulsiones, entre otros. Es una enfermedad que si no se diagnóstica y trata de manera inmediata, puede llegar a ser mortal.

Sin embargo, existen casos en los cuales la presentación clínica de la enfermedad muestra los síntomas  de manera intermitente, es decir, se hace crónica, mientras que hay otros pacientes que tienen la enfermedad en su código genético pero son totalmente asintomáticos.

La acidemia isovalérica es considerada una enfermedad congénita rara, en la que la deficiencia selectiva de la enzima mitocondrial isovaleril-CoA deshidrogenasa, genera la acumulación tóxica del ácido isovalérico en la sangre y también a un incremento en la concentración urinaria de isovalerilglicina, como podemos inferir la acumulación de ambas sustancias generan problemas de salud importante en el paciente.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

De esta enfermedad se han reportado tres formas clínicas distintas, pueden presentarse en la etapa neonatal de manera aguda. También sus síntomas pueden ser crónicos pero intermitentes presentando síntomas en niños con edad superior al año  y una última forma clínica que se presenta de manera  lentamente progresiva y puede llegar a ser asintomática.

El diagnóstico de la patología de Acidemia Isovalérica se considera cuando el paciente presenta vómitos, un deterioro neurológico progresivo, así como también ante una historia médica familiar con antecedentes familiares de muerte súbita neonatal. Existe la posibilidad de evitar la mortalidad temprana y mejorar el resultado neurocognitivo, cuando se realiza un diagnóstico y se establece un tratamiento precoz.

Esta enfermedad se fundamenta en la presencia de errores congénitos que afectan el metabolismo, por lo que se consideran enfermedades monogénicas, es decir, provocadas por la mutación o alteración de la secuencia de ADN, la cual ocurre en un solo gen.

La alteración de este gen produce un defecto enzimático que lamentablemente interfiere con el normal desarrollo de los procesos bioquímicos del organismo. De manera general este tipo de trastornos en las deficiencias enzimáticas se conocen con el nombre genérico de acidurias o acidemias orgánicas. La acidemia isovalérica es identificada entonces como un error congénito del metabolismo, específicamente en la vía metabólica de la leucina.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

La leucina es uno de los aminoácidos que utilizan las células para sintetizar proteínas. Al presentarse entonces deficiencias en la metabolización de las proteínas, cuando se consumen alimentos proteicos, estos serán descompuestos en diferentes sustancias, pero una de esas sustancias será cambiada y se producirá ácido isovalérico, el cual en cantidades normales es utilizado por el organismo, en la mayoría de las ocasiones para generar energía.

Sin embargo, si se consume mucha proteína y se produce más ácido isovalérico del que el organismo necesita y puede procesar, el excedente debe ser desechado y para que este proceso de eliminación del excedente se inicie, el organismo necesita de la enzima isovaleril – CoA deshidrogenasa. Como las personas con acidemia isovalérica, presentan problemas para generar esta enzima en cantidades adecuadas o simplemente no se produce, el ácido isovalérico se acumulará, llegando hacer muy perjudicial para la salud.

Causas

La acidemia isovalérica es causada por la alteración de la información genética presente en el ADN, la información que se modifica es la necesaria para que se realice la síntesis de una enzima fundamental en el proceso metabólico de las proteínas, por lo que su ausencia genera un trastorno en el metabolismo de la persona que hereda la información.

La  enfermedad  se presenta cuando las dos copias del gen mutado se heredan. Esto quiere decir, que para que nazca un niño con la enfermedad de acidemia isovalérica, tanto el padre como la madre deben ser portadores del  gen defectuoso. Es importante aclarar que si uno de los padres tiene la enfermedad y la padece, pero el otro no tiene el gen con esa información, sus hijos nacerán sanos, pero serán portadores de la enfermedad.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

En el caso en que los padres no son afectados por la enfermedad  porque cada uno de ellos tiene una  copia del  gen, lo  que  garantiza  la  existencia  de  enzimas funcionales en ellos. Por  lo  tanto,  como  que  se trata de una enfermedad hereditaria,  el  riesgo  de  tener hijos  enfermos  siendo ambos padres  portadores  es  de  una probabilidad del  25%  (1/4), cada vez que la madre se embarace. Esta probabilidad afecta a ambos sexos, es decir, no hay elección.

Por su parte la probabilidad de tener  hijos sanos  es  de un  75%  (3/4),  de  los cuales el 50% de ellos será portador de la enfermedad. En otro orden de ideas, debemos señalar que las proteínas están constituidas por cadenas de aminoácidos que son muy largas y las cuales se liberan al ser degradadas. Estos aminoácidos al ser liberados son utilizados por el organismo para otras funciones y procesos, entre ellos la generación de energía.

Los aminoácidos se degradan por una serie de reacciones que se suceden en cadena, lo que se reconoce en medicina como vías metabólicas, por lo tanto, cada aminoácido se degrada, a través de su propia vía para formarse y para degradarse gracias a la acción de proteínas y enzimas.

La acidemia isovalérica es causada por el déficit de la actividad enzimática de la enzima mitocondrial isovaleril CoA deshidrogenasa. Esta enzima está identificada como una flavoproteína que tiene la función de transferir electrones a la cadena respiratoria por medio de la flavoproteína transportadora de electrones y que corresponde a la tercera enzima de la vía de degradación de la leucina.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

 

Esta  enzima  metaboliza  el  isovaleril – CoA  y lo transforma en 3-metilcrotonil-CoA , el cual  tiene  actividad  en  hígado, en los leucocitos y fibroblastos, por lo que debemos suponer que es de gran importancia orgánica. Como no ocurre esa transformación  se produce una acumulación intracelular de isovaleril – CoA,  con la aparición de los síntomas característicos en los pacientes afectados por la enfermedad.

¿La acidemia isovalérica es hereditaria?

Como hemos indicado con anterioridad esta enfermedad es causada por la mutación de un gen que produce un trastorno metabólico. Es una enfermedad que se caracteriza por la presencia aguda  o crónica de síntomas que surgen por el rechazo a los alimentos proteicos. Las reacciones al consumir proteínas por las personas que padecen esta enfermedad son  vómitos, somnolencia, convulsiones, deshidratación e incluso puede conllevar a la muerte.

Este trastorno metabólico tiene su origen en la mutación de un gen que se encuentra codificado e identificado en el cromosoma 15q14-15. Este gen se encuentra ubicado en el brazo largo de ese  cromosoma. Este gen que a sufrido la modificación, normalmente codifica para la generación de la enzima necesaria para que se realice el proceso metabólico de las proteínas, es decir, codifica a la enzima isovaleril CoA deshidrogenasa.

Esta enzima se encuentra ubicada en las mitocondrias, es importante recordar que estos son los orgánulos celulares que se encargan de suministrar buena parte de la energía, para que se realice la actividad celular o respiración celular.​ Las mitocondrias son como los depósitos o centros energéticos. Esta enzima que deja de producirse, participa en la tercera etapa del proceso de metabolización de la Leucina.

El avance de los estudios genéticos han logrado identificar al menos 29 mutaciones que pueden estar asociadas a trastornos metabólicos, sin embargo, estas no generan ninguna afección orgánica, no obstante, la parte del cromosoma  en donde se encuentra identificada la mutación, solo muestra una deleción o pérdida de material genético y dos inserciones que han sido identificadas en el gen del cromosoma 15q14-15.

Este cambio que puede parecernos mínimo, sin embargo, impiden a la célula disponer de enzimas esenciales para el metabolismo de las proteínas que son consumidas en la alimentación, provocando la acumulación del ácido isovalérico y derivando en la patología. Esta enfermedad es definitivamente hereditaria, presenta un patrón autosómico recesivo, lo que significa que deben haber dos copias del gen en cada célula, para que se pueda expresarse la enfermedad.

Como hemos señalado, si los padres son portadores tienen la probabilidad de tener un hijo que nazca con la enfermedad. Es importante indicar que no hay posibilidad de que la probabilidad de que una pareja portadora del gen no tenga el 25% de viabilidad de que el hijo padezca de acidemia isovalérica.

También es importante señalar que habrá la probabilidad del 50% en cada embarazo que el niño sea portadores de este gen de manera recesiva y un 25% de probabilidad de que el hijo sea sano y no sea portador del gen que produce la enfermedad.

Es de suma importancia resaltar que ninguno de los padres es culpable de que su hijo padezca de acidemia isovalérica. La genética es simplemente una lotería llena de probabilidades, pero es conveniente, que si los padres conocen que son portadores del gen o tienen la sospecha, porque en su historia clínica familiar, han habido casos de acidemia isovalérica, es conveniente consultar con un médico especialista en genética.

Este especialista podrá guiar a la pareja de manera adecuada y podrá explicar en detalle las probabilidades de tener un hijo con la enfermedad y también guiarlos en las pruebas genéticas en el periodo prenatal. La enfermedad no tiene cura, pero si tiene tratamiento.

Si estamos en conocimiento de la probabilidad de tener un hijo con acidemia isovalérica, estaremos preparados para atenderlo al momento de su nacimiento, ser preventivos en los análisis diagnósticos que se deban realizar, para ser oportunos en el tratamiento y proveerlo de salud y una buena calidad de vida. La familia toda debe involucrarse en su seguimiento y cumplimiento del tratamiento, es la garantía de asegurar una buena salud.

Diagnóstico y tratamiento

Existe una diversidad de casos clínicos estudiados que han permitido la identificación de las diferentes presentaciones clínicas que tiene esta enfermedad. Como hemos indicado la enfermedad es hereditaria, por lo que puede presentarse en infantes desde los cero meses de edad. La misma puede presentar síntomas agudos, esporádicos,  por lo que se pueden transformar en crónicos y se han reconocido casos que presentan la mutación genética pero son asintomáticos.

Para comprender mejor la manera como se presenta clínicamente esta enfermedad, vamos a realizar la explicación con un caso clínico hipotético, en donde podremos reconocer la manera como los médicos tratantes, abordan la situación, identifican y diagnóstica la patología de acidemia isovalérica.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

Un niño menor de cinco años de edad es llevado a una evaluación médica de emergencia pediátrica por presentar por vómitos y mucha somnolencia. Cuando es evaluado no muestra signos meníngeos, ni rigidez motora. Presenta una respiración profunda y rápida, además se hace notable un olor particular, se dice que las personas que sufren de esta enfermedad pueden tener un fuerte olor a queso o sudor de pies. Los médicos tratantes señalan que no hay síntomas para un trauma, infección o enfermedad metabólica definida.

Deciden realizar un análisis citoquímico, para ello toman una muestra del  líquido cefalorraquídeo el cual tuvo un resultado normal. Los análisis de hematología muestran una alta concentración de amonio en la sangre; acidosis metabólica severa, otros valores fuera de lo normal en sangre y pruebas hepáticas, lo que motiva a realizar un estudio metabólico. Con las pruebas metabólicas se evidencia presencia de valores altos de Isovalerilglicina, creatinina, ácido Isovalérico, ácido butírico, lo que permite el diagnóstico de Acidemia Isovalérica.

Como podemos observar, llegar al diagnóstico de la enfermedad conlleva un análisis profundo del paciente que incluye, el estudio de los ácidos orgánicos en orina, para poder demostrar un alto nivel de ácido isovalérico y sus derivados, especialmente la isovalerilglicina.

También es necesario realizar un análisis en plasma, para poder detectar la presencia de la isovalerilcarnitina. Sin embargo, a pesar de tener un diagnóstico fundamentado en estudios incluso  enzimático, es necesario confirmar el diagnóstico de acidemia isovalérica, realizando un estudio de las mutaciones en el gen, con esta prueba es que realmente los médicos confirman el diagnóstico.

ACIDEMIA ISOVALÉRICA

Cuando hay conocimiento por parte de los padres de la presencia de la mutación, se aconseja realizar un análisis genético y diagnóstico prenatal. En caso de que el bebé sea diagnosticado con la enfermedad, se debe actuar lo más rápidamente posible y comenzar el tratamiento.

El mismo va enfocado a evitar la intoxicación por la acumulación de productos tóxicos acumulados, y prevenir altas concentraciones a futuro. La primera fase del tratamiento es la restricción de la ingesta de proteínas naturales porque contienen el aminoácido precusor, la Leucina. Si es lactante de leche materna, lo más indicado es cambiarlo a la ingesta de fórmulas de leche materna ausente de Leucina.

El tratamiento precoz de la acidemia isovalérica, es fundamental para que exista un mejor pronóstico y calidad de vida del paciente. La alimentación del niño se basará en fórmulas especiales sin leucina, así como suplementos que contengan  L Glicina y L Carnitina. El pronóstico es uno de los más favorables de todas las acidemias orgánicas y el desarrollo intelectual dependerá de la edad del diagnóstico, tratamiento y continuidad del mismo a lo largo de toda su vida.

Como podemos observar los tratamientos recomendados están dirigidos no a curar la enfermedad, por ser una enfermedad genética la probabilidad de cura no es muy elevada aún, es posible que con los avances de la ingeniería genética en un futuro pueda ser reparada la información genética. Por ahora el tratamiento es dietético. El mismo consta de una dieta hipercalórica que asegure el adecuado crecimiento del infante, pero debe ser moderado en la cantidad de proteínas.

La intención es Prevenir el anabolismo en períodos de estrés metabólico, el anabolismo es una de las partes que forman el proceso metabólico, en el que ocurre la síntesis de componentes celulares. En casos de estrés metabólico se incrementa la ingesta calórica, por lo que el tratamiento incluye soluciones orales con alto contenido en azúcares y libres de leucina.

También el tratamiento con glicina, el cual es un aminoácido que se conjuga con el acido isovalérico y  favorece la eliminación de este a través de la orina. Suele incluirse en el tratamiento la administración de carnitina, si existe una deficiencia secundaria. Si se producen episodios de descompensación, se sugiere la ingesta de  infusiones de glucosa, utilizando insulina si fuese preciso para mantener los niveles de azúcar adecuados, así como tratamiento de la hiperamoniemia o niveles de urea.

Debido a que la enzima isovaleril CoA deshidrogenasa está inactiva, el ácido isovalérico no se descompone por completo y se acumula en el organismo causando los síntomas que ya hemos indicado. Por lo que se debe realizar un tratamiento efectivo para acidemia, el cual debe ser obligatoriamente bajo en proteínas. Los alimentos que serán indicados por el médico suplen la proteína sin los aminoácidos, porque estos no son metabolizados, por causa de la mutación presente.

No obstante, los aminoácidos son fundamentales para el crecimiento del infante, por lo que los mismos deben ser administrados, en pequeñas cantidades. Estos aminoácidos son agregados como suplementos en las fórmulas de los bebés o en la leche de los infantes. Es importante resaltar que una dieta baja en proteínas, no quiere decir, que sea una dieta ausente de proteínas.

Las proteínas deben ser suministradas en pequeñas cantidades y de manera controlada. El control médico es importante en el tratamiento debido a que cada paciente es diferente y presentará necesidades y tolerancias distintas, por lo que no debemos repetir o seguir el tratamiento indicado a otra persona.  Es necesario un control frecuente de la dieta y de los síntomas que puedan surgir durante la adecuación del tratamiento, así como posterior a la identificación de la prescripción adecuada.

Los suplementos orales de Carnitina y Glicina son fundamentales para la producción de energía muscular necesaria en el desarrollo de los niños. Los niños que presentan esta enfermedad deben ser cuidadosamente atendidos, estar pendientes incluso de enfermedades comunes y diferentes a la acidemia isovalérica, porque  se debe ser precavido, ya que el organismo puede reaccionar de manera especifica en estos casos, causando la concetración de ácido isovalérico.

En estos periodos es conveniente dar a los niños con este tipo de patología líquidos y alimentación extra, lo que no quiere decir que deba darle proteínas. Los tratamientos alimenticios de los niños diagnosticados con acidemia isovalérica cambiaran de manera frecuente y también en la medida en que el niño crece y se desarrolla.

Podemos indicar un listado de alimentos que pueden ser consumidos por los niños con esta patología como son: cereales, pasta con fideos, arroz, muffing, germen de trigo, galletas dulces y saladas, papas, remolacha, maíz, zanahoria, coliflor, espinacas, rábanos, cebollas, lechuga, repollo, entre otros.

Frutas la gran mayoría de estas pueden ser consumidas, entre las que siempre forman parte del tratamiento se encuentran las manzanas, naranjas, uvas, fresas, cerezas, duraznos, piña, y kiwi. Dentro de los alimentos que se encuentran prohibidos o limitados a su consumo están las carnes de cualquier tipo, blancas o rojas, leche y cualquiera de sus derivados, huevos, granos como las lentejas, frijoles, entre otros.

Como hemos indicado la acidemia isovalérica no desaparece, por lo que el tratamiento y su adecuación es de por vida. El no cuidar y respetar el tratamiento puede conllevar a daños irreversibles en el sistema nervioso, especialmente en niños. En la medida que los niños se desarrollan los niveles de tolerancia van cambiando, por lo que su dieta puede ser adecuada al consumo de cantidades de proteínas indicadas por el médico tratante.

No se extrañe si dentro del tratamiento y a medida que el niño crece sugieran la intervención de un psicólogo para ayudarlos como padres. Si hijo debe entender de su patología y los riesgos asociados a ella, por lo que debe hacerse responsable de su salud, todo ello, con la intención de evitar problemas intrafamiliares y mejorar la calidad de vida del paciente.

Es de suma importancia insistir en que todos los niños son diferentes, por lo tanto, serán afectados de manera distinta por la acidemia isovalérica. Es posible que algunos pacientes lleguen a desarrollar discapacidades físicas e intelectuales, mientras que otros  niños serán asintomáticos, así de amplia es la variabilidad de las presentaciones clínicas de esta patología. Se deben realizar visitas periódicas al especialista para el ajuste del tratamiento.

Complicaciones

Mientras el bebé se encuentra en proceso de gestación, no presentará ningún tipo de problemas asociados a la patología de acidemia isovalérica, ya que la madre  hasta el momento del parto se encarga de metabolizar las proteínas.

Aún siendo la madre portadora del gen, su organismo no expresa la enfermedad. Al momento del nacimiento el bebé comenzará alimentarse con leche materna, si la expresión de la enfermedad es aguda, las proteínas presentes en la leche se degradan y liberarán los aminoácidos, algunos de los cuales debido a la acidemia isovalérica, no se degradarán bien.

El efecto enzimático y el ácido isovalérico y sus derivados, así como también el amonio y el lactato comenzarán acumularse en el organismo del bebé. El niño se intoxica debido a estos productos tóxicos, por lo que comenzará a mostrar rechazo del alimento, presentará vómitos, deshidratación, letárgia, pérdida de tonicidad muscular y puede entrar en un estado de coma.

También se presentan casos que desarrollan complicaciones neurológicas como depresión sensorial con la presencia de letárgia progresiva que puede evolucionar también al coma, y sintomatología extrapiramidal, es decir, que se encuentran afectados el movimiento, el tono muscular y la postura.

Es común hallar una acidosis metabólica en ocasiones con concentraciones elevadas de amonio en sangre, presencia de cuerpos cetónicos en la orina, disminución de plaquetas en sangre, sistema inmunológico disminuido.

Hay pacientes en los que se ha diagnosticado la disminución de los tres tipos de células que se encuentran en la sangre, como son las plaquetas, glóbulos blancos y rojos, este cuadro se llama pancitopenia. En algunos casos se presenta pérdida del cabello y elevados contenidos de azúcar en sangre. La mayoría de estos pacientes tienen desarrollo psicomotor normal, otros en cambio presentan hipotonía y retardo del crecimiento y desarrollo.

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