En este artículo hablaremos del doripenem que se un antibiótico utilizado para el tratamiento de infecciones graves urinarias e intraabdominales, también hablaremos de los mecanismos de acción, las dosis, las indicaciones, eficacia, las contraindicaciones, las reacciones adversas, interacciones y algo más.
Doripenem ¿qué es? ¿para qué sirve?
El doripenem es un carbapenémico reciente que tienen amplio espectro de acción, que ha sido aprobado para la terapia de infecciones graves a nivel urinario e intraabdominal. Se ha comprobado su acción sobre distintos microorganismos, inclusive los que son diferentes a los gérmenes que son los productores de beta-lactamasas.
El monohidrato de doripenem (DOR) es un antibiótico del tipo carbapenémico, que posee una amplia gama de acción sobre los ciertos microorganismos aerobios grampositivos, gramnegativos y anaerobios. En el 2007 fue aprobado por la FDA, para la terapia de las infecciones difíciles urinarias (IUC) e intraabdominales (ICIA), también el laboratorio que lo fabrica ha propuesto su utilización para el tratamiento de las neumonías intrahospitalarias.
Los investigadores resumen que el doripenem es un antibiótico carbapenémico de nueva generación que tiene efecto sobre los diferentes gérmenes grampositivos, gramnegativos y anaerobios, pero con una estabilidad frente a las distintas beta-lactamasas.
Según los resultados de los estudios realizados de fase 3, no está por debajo a los tratamientos para elegir para la terapia de la neumonía ligada con el respirador, y de las infecciones urinarias complicadas (IUC) y las infecciones complicadas intraabdominales (ICIA). Como siempre pasa con los antibióticos nuevos, estos deben ser reservados para la terapia de las infecciones polimicrobianas graves o que se le atribuyen a las bacterias gramnegativas que son multirresistentes o a la P. aeruginosa.
¿Qué son los antibióticos carbapenémicos?
Pasaron más de 50 años desde que fue descubierto el primer ß-lactámicos, que conocemos como la penicilina, hasta que aparecieron, en la década de los 80, los nuevos antimicrobianos, los monobactámicos y los carbapenémicos, en el intento de los seres humanos de ampliar la gama y la eficiencia de los antibacterianos que se conocían hasta ese momento y también motivados por la aparición de nuevas cepas multirresistentes.
Los carbapenémicos que más se conocen son el imipenem y el meropenem, en la actualidad se encuentran otros originarios de este grupo en fase experimental, los que más sobresalen son el panipenem y el biapenem.
Del grupo de los monobactámicos, el más usado es el aztreonam, pero también hay otros como el tigemonam y el carumonam, que ya han comenzado a ser introducidos dentro del mercado farmacéutico por su acción de manera esencial en contra de los gérmenes gramnegativos.
Los carbapenemas son una clase de antibióticos betalactámicos, que tienen un amplio espectro de acción bactericida y son altamente resistentes a las betalactamasas. Este tipo de antibióticos fue descubierto originalmente de los microorganismos Streptomyces cattleya, el que es capaz de producir su propio antibiótico conocido como tienamicina. (Ver artículo clorotrimeton)
Lo que diferencian a los carbapenemas de las penicilinas y de las cefalosporinas, es que poseen en su anillo un átomo de carbono que está ubicado en la posición 1, en reemplazo del átomo de azufre que usualmente contienen la gran mayoría de las penicilinas y de las cefalosporinas, de ahí viene su nombre. Junto a esto, también tienen una insaturación entre el carbono 2 y el carbono 3 del anillo pentamérico.
A parte, su espectro de acción frente a las bacterias es el más grande de todos los antibióticos betalactámicos que existen, en los que están incluidas las bacterias Gram positivas y las bacterias gram negativas, pero no tienen actuación sobre bacterias que se producen intracelularmente como Chlamydia.
Su aplicación es únicamente por la vía intravenosa, porque su absorción por la vía oral es mínima. Se usan usualmente en los hospitales para el tratamiento de infecciones graves. Pero si se han seguido investigado nuevas formas de aplicación para este tipo de antibióticos, inclusive la vía oral.
Se han aislado recientemente más de 40 elementos que forman parte de este grupo, que son producto de la fermentación de algunas cepas de Streptomicetos, pero, los que más se conocen y son utilizados del grupo son: la tienamicina, el meropenem y el imipenem, todos estos son potentes cohibidores de las betalactamasas. También existen otros como el ertapenem, el feropenem, el biapenem, el panipenem y el panipenem/betamipron.
Nombre comercial
En el mercado farmacéutico existen varios nombres comerciales y diferentes presentaciones del doripenem entre ellos estan: el Doripenem 500 mg. en polvo estéril para infusión por vía intravenosa. Doribax de 250 mg y 500 mg en solución para aplicación vía intravenosa.
Mecanismo de acción
El doripenem es un antibiótico del tipo carbapenémico fabricado con alteraciones en su estructura molecular, que se encuentran vinculadas a la resistencia al efecto de las beta-lactamasas y a la degeneración por la acción de la dehidropeptidasa tipo 1.
La actividad bactericida de este medicamento es atribuida a la cohibición de una cantidad de enzimas bacterianas llamadas proteínas ligadoras de penicilina (PLP), las cuales son parte de los mecanismos de biosíntesis de las paredes celulares que tienen estos microorganismos. La similitud del doripenem (DOR) para las diferentes proteínas ligadoras de penicilina (PLP) tiene una variación dependiendo las funciones de cada bacteria.
En los modelos in vitro, se presentó que la cantidad cohibitoria mínima (CIM) para los Steptococcus anginosus, para la Acinetobacter baumannii, para las enterobacterias y para las Pseudomonas aeruginosa es de menos de 0.12 µg/ml, menos de 1 µg/ml, menos de 0.5 µg/ml y de menos de 2 µg/ml, respectivamente.
En comparación con otros antibióticos, el doripenem (DOR) tienen una acción que destacada contra los microorganismos grampositivos, como son los estafilococos, los Enterococcus faecalis y los estreptococos que forman parte del grupo de los viridans. Por otro lado, se muestran algunas diferencias pequeñas entre los 4 carbapenémicos nombrados anteriormente en relación a su acción sobre Streptococcus pneumoniae.
Mecanismos de resistencia
El doripenem (DOR) y los otros antibióticos carbapenémicos se califican por la estabilidad frente la actividad de las distintas beta-lactamasas, incluyendo las que se encuentran en el espectro extendido (BLEE). Estas enzimas transmiten a través de plásmidos y generan la hidrólisis de las penicilinas y las cefalosporinas.
En ciertos modelos in vitro, todas las cepas tanto las usuales de Escherichia coli y de Klebsiella pneumoniae, como las que son variedades generadoras de BLEE tienen una susceptibilidad al doripenem (DOR) de un cien (100%) para una cantidad umbral menor de 4 µg/ml. (Ver artículo dexametasona)
En experimentos dentro del de laboratorio, se vio una acción de forma favorable del doripenem (DOR) sobre las cepas de Serratia marcescens y del género Enterobacter, teniendo la capacidad de elaborar la beta-lactamasa AmpC.
A pesar del gran espectro que presentan los carbapenémicos, algunos autores recuerdan que ciertos microorganismos están caracterizados por presentar una resistencia interna a esta clase de fármacos. Entre las bacterias, más destacadas están: el Enterococcus faecium y las cepas de la Staphylococcus aureus que presentan resistencia a la meticilina (SARM).
Existen otros mecanismos bacterianos de resistencia como son la hidrolización y la precipitación del doripenem (DOR) por actividad de algunas beta-lactamasas del grupo A, B y D, así como la ausencia de expresión de la porina OprD, que se infiere que es requerida para que llegue el fármaco al interior de la célula bacteriana.
Farmacocinética
El doripenem (DOR) es aplicado por la vía intravenosa. Tanto la cantidad máxima como el área debajo la curva (ABC) se aumentan de forma proporcional a la dosis. Según los datos, no se requiere un ajuste de la dosis basándose en ciertos parámetros como son la edad, el sexo o la raza. El ABC se incrementa en un 49% en los pacientes de edad avanzada, probablemente a consecuencia del desgaste de la función de los riñones ligado con el envejecimiento. No existe información muy exacta sobre la distribución tisular del doripenem (DOR).
La fusión a las proteínas plasmáticas con el dopirenem es bastante baja; teniendo un estimado de 5.4% a 15.2%. El doripenem (DOR) no se puede metabolizar a través del sistema citocromo P450. Contrariamente este fármaco es transformado en un metabolito inactivo por la actividad de la dehidropeptidasa renal tipo 1.
A diferencia del imipenem, el doripenem (DOR) resulta ser menos afectado por la acción de esta enzima y no se necesita la aplicación en conjunto de un cohibidor enzimático para poder llegar a alcanzar la eficiencia de la terapia. El doripenem es excretado por filtración glomerular y por secreción tubular, con un nivel de eliminación sin presentar modificaciones del tipo metabólico del 68% al 80%. La vida promedio es de una (1) hora en pacientes que se encuentran sanos y puede llagar a prolongarse en los pacientes que presentan deficiencia en la función renal.
Farmacodinamia
La proporción media entre las dosis durante el tiempo, en que las cantidades de un antibiótico están por encima de la CIM está correlacionado con su acción in vivo. Basándose en los estudios realizados dentro del laboratorio con algunos animales, se elaboró un modelo de simulación para poder lograr determinar las dosis más apropiadas para la aplicación de el doripenem (DOR) para los pacientes que presentan deficiencias de la función renal.
Los resultados que se obtuvieron, se usaron para diseñar otros estudios de fase 3 con el único objetivo de lograr la optimización de la eficiencia de la terapia con el antibiótico. Se llegó a determinar que el tiempo de duración de la acción post antibiótico del doripenem (DOR) es parecida a la que presentó el imipenem con relación a el S. aureus, K. pneumoniae, el E. coli y la P. aeruginosa.
Indicaciones
Doripenem es un antibiótico nuevo de gran espectro del grupo de los carbapenem, que fue aprobado para la terapia contra la neumonía nosocomial y que está ligada a ventilación mecánica, para tratar infecciones intraabdominales graves e infecciones graves del tracto urinario. Su gran espectro de actividad justifica su utilización para tratar infecciones complicadas siendo una alternativa a los medicamentos de primera línea en la terapia empírica de infecciones potencialmente producidas por los gérmenes que son multirresistentes.
Su espectro de de acción es parecida al de los otros Carbapenem, con un mecanismo superior al Imipenem para con los Gram negativos, y más aún para con la Pseudomonas y mucho mejor que el Meropenem, pero sin llegar a la eficiencia del Imipenem, para los otros gram positivos.
Otra potencial ventaja es la menor cantidad de incidencia de resistencias que presentan para el Carbapenem, primordialmente en las Pseudomonas Aeruginosa. Se puede aplicar en infusión intravenosa cada cuatro (4) horas para incrementar el tiempo sobre CMI sin que se presenten modificaciones y sin perder eficiencia.
El doripenem se maneja por inyección y se utiliza para ayudar con las infecciones bacterianas complicadas de las vías urinarias, de los riñones y del abdomen. El Doripenem de forma inyectable no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, en inglés), para tratar la neumonía que se presenta en pacientes que se encuentran conectados a un respirador en un hospital. El doripenem de forma inyectable forma parte del grupo de fármacos conocidos como antibióticos derivados del carbapenem. Cuya acción mata a las bacterias.
Los antibióticos inyectables tales como el doripenem no tienen efecto contra los resfriados, gripe u otras infecciones ocasionadas por algún tipo de virus. El consumo de antibióticos cuando no son requeridos incrementa las posibilidades de contraer una infección posteriormente de la resistencia a la terapia con antibióticos.
https://www.youtube.com/watch?v=AIVaW9MBxhw
Dosis
El doripenem (DOR) es comercializado en EE.UU, y es recomendada su aplicación de forma intravenosa de 500 mg administradas cada 8 horas en infusiones que se pueden llegar a extender por una (1) hora. El tiempo de duración de la terapia puede variar en función de la afección y de la respuesta del paciente al tratamiento.
El doripenem viene en forma inyectable, un líquido que se aplica por la vía intravenosa (es decir, en una vena); y normalmente se aplica cada 8 horas. El tiempo que debe durar la terapia dependerá del tipo de infección que se esté medicando.
Una vez que exista una mejoría, posiblemente el médico le indique la utilización de otro antibiótico que se pueda consumir por vía oral para de esta manera complementar el tratamiento. La inyección de doripenem puede ser aplicada en un hospital o puede ser aplicada usted en casa. Si se llega a aplicar doripenem inyectable en casa, se debe procurar realizarlo más o menos a la misma hora cada día, mientras dure el tratamiento.
Consulte al médico o al farmacéutico cualquier duda que tenga sobre el medicamento. Se debe usar el doripenem de forma inyectable tal como está indicado. No disminuya ni incremente las dosis, ni se debe usar con más frecuencia que la que indique el médico.
Debe comenzar a sentir mejoría a los pocos días de iniciar la terapia con el doripenem en forma inyectable. Si los síntomas no llegan a mejorar o por el contrario se empeoran, consulte con el médico.
Se debe usar el doripenem de forma inyectable hasta que se termine la indicación, sin importara si se siente mejor. Si se deja de administrar el doripenem de forma inyectable muy pronto o no se llega a administrar ciertas dosis, la terapia contra la infección puede llegar a quedar incompleta y las bacterias pueden llegara a volverse resistentes a los antibióticos.
Interacciones
Los carbapenémicos están ligados a una reducción de los niveles séricos de ácido valproico, cuando son aplicados de forma simultánea. Se sospecha que estos antibióticos provocan una mayor metabolización del ácido valproico por medio del incremento de la tasa de su conjugación hepática con el ácido glucurónico.
Por esto, es recomendable que se controlen los niveles que circulan de ácido valproico si los dos medicamentos se usan en conjunto.Por el contrario, no se presentan interacciones del doripenem (DOR) con las isoenzimas que conforman el complejo citocromo del hígado.
En algunos modelos de interacción in vitro, el doripenem (DOR) parece estar asociado con sinergia cuando se usa junto con la daptomicina en los cultivos de estafilococo aureus resistente a la meticilina (SARM). No se han verificado los efectos sinérgicos de utilización frente a la combinación de doripenem (DOR) con la amikacina, con el cotrimoxazol o con la levofloxacina cuando están presentes de cepas de la Paeruginosa o de la Acinetobacter que son resistentes al doripenem (DOR). (Ver artículo tiamazol)
Eficacia
El fabricante del doripenem ha propuesto su uso para el tratar las neumonías intrahospitalarias, la FDA ha a pedido más de datos antes de llegar a aprobar este tipo de indicación. Un estudio multicéntrico internacional se realizó comparando la seguridad y la eficacia del doripenem (DOR) relacionado con el imipenem en 248 pacientes que padecía neumonía ligada al uso del respirador.
Se logró demostrar que los niveles de curación de los pacientes que fueron tratados con doripenem (DOR), no fueron menores a las que se obtuvieron con la utilización del imipenem, presentando una incidencia parecida de efectos adversos para los dos esquemas de tratamiento.
En otro protocolo presentado de diseño abierto en el que se incluyeron 253 pacientes que padecían neumonía intrahospitalaria, se realizó una comparación de la seguridad y la eficiencia de la terapia con el doripenem (DOR) en relación con la sociedad entre la piperacilina y la tazobactam.
Se demostró que no existe inferioridad del doripenem (DOR), en relación con los niveles de las tasas de curación y de los efectos adversos comparando los dos esquemas de terapia. Como existe una limitación dentro de la interpretación de los resultados, algunos autores sugieren que, si bien en los dos protocolos se tomaron muestras de la vía aérea inferior para poder realizar los cultivos, no se llegó a describir la forma del procesamiento, la cual es necesaria para poder diferenciar la colonización de dicha infección.
Efectos adversos
Los efectos adversos que son asociados con una mayor frecuencia con la aplicación de el doripenem (DOR) son usualmente las náuseas, la diarrea y los vómitos, con un la presencia de infecciones producidas por Clostridium difficile de menos del 1%.
El predominio de los efectos adversos producidos por alergia o hipersensibilidad a los componentes de la fórmula se ubica entre el 1% y el 5%, y es recomendable evitar su aplicación en pacientes que tienen antecedentes de algún tipo de anafilaxia o de urticaria que se encuentren vinculados con algunos de los antibióticos beta-lactámicos.
Entre los efectos adversos a nivel neurológico están los dolores de cabeza (cefaleas) y la falta de sueño (insomnio). En estudios que están en fase 3, los pacientes que presentaron convulsiones durante el tratamiento con doripenem (DOR) tenían antecedentes de hemorragia subaracnoidea o de epilepsia.
En los estudios realizados in vitro, se presentó una disminución de la tasa de unión del doripenem (DOR) a los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), el cual está considerado como el mecanismo de la inducción de las convulsiones durante en tiempo de la terapia con beta-lactámicos.
Se puede presentar dolor, enrojecimiento o inflamación en el área de la inyección.
Existen otros efectos adversos que pueden ser de gravedad. Si llegaran a presentar alguno de los síntomas que enumeramos a continuación, consulte de inmediato con el médico: presencia se urticaria, sarpullido o picazón; presencia de ampollas en la zona de la piel, la boca, la nariz y los ojos; caída de la piel; fiebre;
convulsiones; dificultad para tragar o para respirar; debilidad y cansancio en exceso; falta de color en la piel; heces con sangre o acuosas (hasta después de dos (2) meses de terminado el tratamiento); falta de aire al respirar.
El doripenem puede llegar a provocar otros efectos adversos. Si así fuese debe consultar con el médico, para aclarar cualquier problema que se presente que sea inesperado mientras consume este fármaco.
Precauciones
El uso de doripenem en pacientes con deficiencia renal grave y moderada. En los casos de terapia continua de trasplante renal, se debe vigilar la seguridad. No se recomienda el uso del doripenem en pacientes menores de 18 años de edad.
Se debe utilizar el doripenem con mucho cuidado, en pacientes que tengan antecedentes de alergia o hipersensibilidad a carbapenémicos o a ß-lactámicos, se debe suspender el tratamiento cuando aparezcan (prevenir la posible reacción anafiláctica).
Se deben tomar en cuenta la presencia de posibles resistencias, en especial en los casos de neumonía relacionada a ventilación mecánica de inicio tardío (mayor a 5 días de hospitalización) y en algunos otros casos de neumonía nosocomial provocadas por patógenos de sensibilidad disminuida.
Precaución en pacientes que presenten infecciones producidas por la P. aeruginosa, se recomienda realizar una valoración asociada con aminoglucósido. En los casos de posible riesgo de colitis provocada por pseudomembranosa y de algunas convulsiones.
No se aconseja asociar el doripenem con ácido valproico. Se recomienda estrecha vigilancia por el posible riesgo de sobreinfección, también se recomienda prevenir el uso a largo plazo del doripenem. No se debe aplicar por la vía de inhalación. Existe poca experiencia con los pacientes que tienen inmunodeficiencia grave y tratamiento inmunosupresor, y con los pacientes con neutropenia grave. (Ver artículo progesterona)
Embarazo
El uso del doripenem (DOR) está ubicado en la clasificación como un medicamento de categoría B, en el posible riesgo para las mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales son insuficientes, para conocer el potencial riesgo en los seres humanos, los posibles efectos sobre el feto son desconocidos (los datos que existen son limitados). No se recomienda su uso en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario, tomando en cuenta los beneficios posibles para la madre versus los posibles efectos negativos para el bebé.
Lactancia
Se desconoce si doripenem se excreta a través de la leche materna en los seres humanos. En un estudio que se realizo con ratas, se demostró que el doripenem y su metabolito se eliminan a través de la leche materna. La decisión de seguir o de suspender el uso del doripenem mientras dure el periodo de lactancia, o se debe hacer tomando en cuenta el posible efecto beneficioso durante la lactancia para el bebé, y el posible efecto beneficioso para la madre del doripenem.
Doripenem vs iminepem
El doripenem es un antibiótico formulado recientemente que presenta una acción consistente en contra de la mayoría de los anaerobios exceptuando la C. difficile. También tiene buena actividad contra los gérmenes Gram positivos, forma parte del grupo de los carbapenem que están indicados para tratar la neumonía nosocomial, para tratar infecciones intraabdominales y también infecciones del tracto urinario.
Es una alternativa a los medicamentos de primera línea en la terapia para tratar infecciones ya mencionadas, que son producidas por gérmenes que son multirresistentes.
El Imipenem no llega a poseer la misma eficiencia para los otros gram positivos que tienen los Carbapenem en lo que se refiere a el espectro de acción. El doripenem comparado con el imipenem, tiene una acción superior en relación a los Gram negativos, en especial con las Pseudomonas como se había mencionado antes.
Otra de las ventajas que tienen los Carbapene, como se a mencionado con anterioridad, es el menor número de incidencias en cuanto a las resistencias, principalmente con las Pseudomonas Aeruginosa. La forma de aplicación es en intervalos de cuatro (4) horas por medio de infusiones, para de esta forma lograr incrementar el tiempo sobre CMI sin presentar modificaciones y sin que se pueda perder la eficiencia del fármaco.
Este artículo es netamente de carácter informativo, en ningún momento se pretende sustituir la opinión del médico, él es el único indicado para resolver cualquier duda. Nunca se debe comenzar un tratamiento sin la consulta previa de un especialista.
Actualizado el 16 enero, 2020
