Dasatinib: Para qué sirve, nombre comercial, mecanismo de acción y más

En el presente artículo hablaremos del dasatinib que es un fármaco que se utiliza en el tratamiento del cáncer, hablaremos de sus indicaciones, dosis, nombre comercial, contraindicaciones, efectos secundarios y algo más.

dasatinib

Dasatinib ¿para qué sirve?

El dasatinib es un medicamento para el tratamiento dirigido. El dasatinib está clasificado como cohibidor de la señal de transducción e cohibidor de la tirosina quinasa.

El dasatinib, se conocía anteriormente como BMS-354825, es un fármaco para el tratamiento del cáncer, elaborado por el laboratorio Bristol-Myers Squibb y que ha sido disribuido con el nombre de Sprycel. Es un cohibidor de la tirosina quinasa que ha sido aprobado para que se use en los pacientes que tienen un diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC), como una alternativa al imatinib y para tratar la leucemia linfoblástica aguda positiva para cromosoma Filadelfia (LLA + Ph’).

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Actualmente se esta evaluando para ser usado en el tratamiento de otros tipos de cáncer inclusive el cáncer de próstata avanzado.

El fármaco fue nombrado dasatinib así en honor al químico de nombre Jagabandhu Das, que formó parte del equipo de investigadores de los laboratorios Bristol Myers Squibb. (Ver artículo cetrorelix)

¿Cómo actúa el dasatinib?

La terapia dirigida son datos obtenidos de hace más de (100) años de investigación estimadamente, que se ha especializado a entender las diferencias que existen entre las células cancerosas y las células sanas (normales). Actualmente, el tratamiento del cáncer se ha concentrado principalmente en la destrucción las células que se dividen de manera acelerada, por ser ésta una característica de las células cancerígenas.

Desafortunadamente, también algunas de las células normales se dividen con mucha rapidez; y esto trae consecuencia que se generan múltiples efectos adversos.

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Los investigadores buscan diferencias que sean específicas entre las células cancerígenas y las células sanas o normales. Esta información es utilizada para la creación de una terapia dirigida que ataque exclusivamente a las células cancerígenas sin ocasionar daño en las células sanas (normales), de esta forma se producirán menos cantidad de efectos no deseados.

Cada tipo de terapia dirigida trabaja un tanto distinta, pero todas tienen interferencia con la capacidad de las células cancerígenas de evolucionar, de separarse, de restaurarse y/o de comunicarse con otras células.

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Existen diversos tipos de terapias dirigidas, las cuales se encuentran definidas en tres grandes categorías. Algunas de estás terapias dirigidas se concentran en los componentes internos y en el funcionamiento de las células cancerígenas. Otras terapias dirigidas usan moléculas pequeñas que se pueden introducir en la célula y de esta manera afectar su funcionamiento, ocasionando su muerte.

También hay una diversidad de terapias dirigidas que trabajan exclusivamente dentro de las células. Otros tipos de terapias similares tienen la finalidad de trabajar en los receptores que se ubican ubicados en la parte de afuera de la célula. Las terapias dirigidas a los receptores también llaman anticuerpos monoclonales. Los cohibidores antiangiogénicos se concentran en los vasos sanguíneos que son los encargados de aplicar oxígeno a las células, generando finalmente de esta forma una falta de nutrición en las células.

Los investigadores llegaron a la conclusión en que las terapias dirigidas no llegan a reemplazar a las terapias tradicionales. Que estás son las que se pueden aprovechar mejor en conjunto con las terapias tradicionales. Se necesitan más estudios para poder identificar qué tipos de cáncer se pueden tratar mejor con las terapias dirigidas y para lograr identificar otros objetivos adicionales para más clases de cáncer.

El dasatinib forma parte de la categoría de terapias dirigidas de cohibidor de la señal de transducción. Estas Interfieren de manera particular con las proteínas tirosina quinasas múltiples.

Nombre comercial

Mecanismo de acción

El dasatinib, a cantidades anormales, es capaz de cohibir las siguientes kinasas: BCR-ABL, SRC family (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, and PDGFRß. Aparte, el dasatinib es un ligando para gran cantidad de conformaciones de la ABL kinasa.

In vitro, el dasatinib activo frente a líneas celulares leucémicas que llegan a representar las diferentes variantes de la enfermedad que son sensibles, y que son resistentes al imatinib mesilato. El dasatinib cohibe el crecimiento de las líneas celulares que sobreexpresan BCR-ABL en los casos de la leucemia mieloide crónica (LMC) y en los casos de la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

En las condiciones de los ensayos dentro del laboratorio, el dasatinib tiene la capacidad de superar la resistencia al imatinib que resultan de las mutaciones en el dominio quinasa BCR-ABL de la activación de las vías de señalización alternativas, que pueden llegar a afectar a las quinasas de la familia SRC (LYN, HCK) y a los múltiples fármacos que provocan la sobreexpresión de las resistencias.

Farmacocinética

El dasatinib es absorbido de manera veloz por los individuos después de la aplicación por vía oral, llegando a alcanzar las cantidades máximas que se ubican entre 0,5-3 horas. La farmacocinética del dasatinib es de forma  lineal en el rango de dosis de 25 mg a 120 mg dos veces por día.

En las personas voluntarias que fueron tratados con 100 mg de dasatinib consumido 30 minutos después de una comida rica en grasas, se presentó un incremento del 14% del AUC. La misma dosis aplicada con una comida baja en grasas provocó un incremento del 21% en el AUC.

Estos cambios no se pueden considerar clínicamente de relevancia.

La semivida de expulsión terminal de dasatinib es, de unas 5-6 horas estimadamente, en las personas que padecen leucemia. El dasatinib posee un volumen de distribución aparentemente bastante alto (2.505 L), lo que sugiere que el medicamento se puede distribuir de forma amplia por el espacio extravascular. El dasatinib se une de forma extendida a las proteínas plasmáticas (96%) y a las cantidades clínicamente relevantes son del 96%.

El dasatinib trabaja de manera amplia en el hombre por la cantidad de enzimas. En las personas sanas que recibieron la terapia de 100 mg del dasatinib marcado con [14C], la fracción del dasatinib intacta representa el 29% del total de la radiactividad que circulan en el plasma. (Ver artículo progesterona)

La isoenzima CYP3A4 es una enzima muy importante porque es la responsable del metabolismo del dasatinib. La eliminación se da de manera predominante por las heces, primordialmente como metabolitos. Posteriormente a una toma vía oral única del dasatinib marcado con [14C], un aproximado del 89% de la dosis se excreta en 10 días posteriores recuperándose entre un 4% y 85% de la radioactividad en la orina y las heces, de manera respectiva.

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La fracción intacta del dasatinib representa el 0,1% y el 19% de la dosis en la orina y las heces, de manera respectiva, mientras que el restante de la dosis se excretó en forma de metabolitos.

El efecto que produce la deficiencia hepática en la farmacocinética de una dosis única del dasatinib, se pudo evaluar en 8 pacientes que tenían deficiencia hepática del tipo moderada que recibieron una toma de 50 mg, y en los 5 pacientes que tenían deficiencia hepática de gravedad que recibieron una dosis de 20 mg y que fueron comparados con los voluntarios sanos; que también recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib.

El promedio de la C max y del AUC del dasatinib que se encuentran ajustadas a una dosis de 70 mg, se redujeron a un 47% y a un 8% de manera respectiva en los pacientes que tienen deficiencia hepática moderada, comparados con aquellas personas que presentan una función hepática normal.

En los pacientes que tienen deficiencia hepática grave, el promedio de la C max y del AUC del dasatinib que se ajusta a una dosis de 70 mg, se redujeron a un 43% y a un 28% de manera respectiva comparados con aquellas personas que poseen una función hepática normal.

Indicaciones

-El dasatinib está prescrito para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (por sus siglas LMC) con resistencia o intolerancia a tratamientos previos.

-El dasatinib see encuentra recetado para la terapia de la leucemia linfoblástica aguda (por sus siglas LLA) positiva al cromosoma Filadelfia (Ph+) con una aguante o intolerancia a previas dosis.

Contraindicaciones

El dasatinib se encuentra contraindicado para los pacientes que tienen alergia o hipersensibilidad al principio activo del dasatinib, o a alguno de los elementos que componen la fórmula.

La terapia con el dasatinib está asociada con una grave trombocitopenia, neutropenia, y anemia de grados 3 o 4. Su presencia se presenta con más frecuencia en los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase avanzada, o en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica (LMC).

En un estudio de optimización de dosis en los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica que tienen resistencia o intolerancia a la terapia anterior con el imatinib, se observó una mielosupresión de grado 3 ó 4 con menor regularidad que en los pacientes que fueron tratados con 100 mg una vez por día que en los pacientes que fueron tratados con otros regímenes de dosis.

Se recomienda el realizar hemogramas completos semanalmente durante los dos (2) primeros meses y después realizar uno cada mes, o como se indique clínicamente. La mielosupresión fue reversible y controlada generalmente por medio de la retención temporal del dasatinib o de la disminución de la dosis.

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A parte de provocar trombocitopenia, el dasatinib presentó disfunción plaquetaria in vitro. En todos los estudios clínicos realizados, ocurrió que el 1% de los pacientes presentaron hemorragias de gravedad del sistema nervioso central (SNC), inclusive llegando a causar la muerte. La hemorragia gastrointestinal de gravedad, incluye a los  fallecidos, se presentó en el 4% de los pacientes y, por lo general necesitaron transfusiones y la suspensión del tratamiento. (Ver artículo levotiroxina sódica)

En otros casos de hemorragia grave, se presentaron en un 2% de los pacientes. La gran mayoría de los eventos hemorrágicos en los pacientes se asociaron con una trombocitopenia de gravedad.

Los pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos iniciales con el dasatinib si estaban consumiendo fármacos antiagregantes o anticoagulantes. En estudios siguientes, el uso de los anticoagulantes, de la aspirina y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se permitió en simultáneo con el uso del dasatinib, si el conteo de plaquetas era mayor a 50,000-75,000 por microlitro.

En cualquiera de los casos, de deben tomar ciertas  precauciones si los pacientes tienen que ser tratados con fármacos que cohíben las funciones plaquetarias o las funciones anticoagulantes.

El dasatinib está asociado a la retención de líquidos. En los estudios clínicos, se observó una retención de líquidos de cierta gravedad hasta en el 10% de los pacientes tratados. En el 1% de los pacientes se presentó una ascitis grave, edema pulmonar y edema de forma generalizada. Los pacientes que llegaron a desarrollar síntomas que sugieren un derrame pleural, como son la disnea o la tos seca, requieren ser evaluados por medio de una radiografía de tórax. Los derrames pleurales pueden llegar a necesitar de toracocentesis y de oxigenoterapia.

En los casos de retención de líquidos, fueron tratados de manera normal con medidas de apoyo que incluyen fármacos diuréticos o terapias cortas con esteroides.

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Los datos in vitro dan a entender que el dasatinib posee la capacidad de postergar la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). De los 2.440 individuos que fueron ayudados con el dasatinib en los estudios clínicos, solamente el 1% llegó a presentar una prolongación QTc como una reacción adversa. En la gran mayoría de los casos el QTc F fue mayor a 500 ms.

En los 865 pacientes que tenían leucemia que fueron tratados con el dasatinib, las modificaciones máximas del QTcF con respecto al valor de base tuvieron una variaron de entre los 7,0 ms y los 13,4 ms.

Efectos secundarios

Estos son los aspectos más resaltantes que se deben recordar sobre los efectos secundarios del dasatinib:

-Los pacientes no necesariamente presentarán todos los efectos adversos que provoca el dasatinib mencionados a continuación.

-Los efectos secundarios del dasatinib son predecibles en cuanto a la aparición, al tiempo de duración y la gravedad.

-Los efectos secundarios del dasatinib en la mayoría de los casos son reversibles y desaparecerán por completo cuando se termine el tratamiento.

-Los efectos no deseados del dasatinib se llegan a controlar. Hay muchas posibles opciones para lograr reducirlos o para evitarlos.

Estos son los efectos secundarios que se presentan más comúnmente (esto significa, que presentan una incidencia mayor del 30%) en los pacientes que consumen el dasatinib:

-Los conteos bajos de células sanguíneas. Los niveles normales de los glóbulos blancos y de los rojos y de las plaquetas pueden llegar a reducirse de manera temporal. Esto puede llegar a poner al paciente en un mayor riesgo posible de llegar a padecer algún tipo de infección, anemia y/o hemorragia.

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-Presencia de diarrea.
-Cefaleas (dolores de cabeza).
-Dolores óseos y musculares.
-Fatiga y debilidad.

-Presencia de fiebre.
-Sarpullido o erupciones.
-Presencia de náuseas y vómitos.

-La retención de líquidos: es un exceso de líquidos acumulados en las piernas, en las manos y alrededor de los ojos. En los casos de más gravedad (9% de los ensayos clínicos), los líquidos pueden llegar a acumularse en las paredes de los pulmones (esto se conoce como efusión pleural), en la bolsa que está rodeando al corazón (esto se conoce como efusión pericárdica) o en la zona de la cavidad abdominal (que se conoce como ascitis).

Se debe informar al médico de forma inmediata si presenta hinchazón o inflamación, incremento del peso o una mayor dificultad para poder respirar (esto se conoce como disnea). (Ver artículo clorotrimeton)

-Presencia de infecciones.

Estos efectos secundarios se presentan con menor frecuencia en los pacientes que consumen el dasatinib (estos presentan una incidencia de entre 10% y 29%):

-Presencia de tos.
-Infección en las vías respiratorias superiores.
-Dolor en la zona abdominal.
-Vómitos,  náuseas y mareos.
– Dolor y debilidad general.

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-Falta de apetito.
-Presencia de llagas en la mucosa bucal.
-Estreñimiento.
-Pérdida brusca del peso.
-Niveles bajos de fósforo en la sangre.

-Niveles bajos de calcio en la sangre.
-Dolor en la zona del pecho.
-Adormecimiento y hormigueo en las manos o los pies.
-Arritmia cardíaca.
-Escalofríos.

-Prurito o picazón.
-Incremento del peso.
-Presencia de neumonía.

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Dosis

-Para tratar a los pacientes adultos que tienen leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica de nuevo diagnóstico cromosoma Filadelfia positivo (Ph+):

Aplicación oral

Para los pacientes adultos: la dosis inicial que se recomienda para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica es de 100 mg del dasatinib una vez por día, aplicada por la vía oral. En el caso de no se consiga una respuesta que se adecue se puede llegar a incrementar la dosis a 140 mg una vez por día.

-Para tratar a los pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada o blástica, que presentan resistencia o intolerancia a la terapia anterior, inclusive el mesilato de imatinib:

Aplicación oral:

Para los pacientes adultos: la dosis inicial que se recomienda para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, crisis blástica mieloide o linfoide (fases avanzadas), o en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) es de 140 mg una vez por día aplicada por la vía oral. En el caso de no se consiga la respuesta que se adecue se puede llegar a incrementar la dosis a 180 mg una vez por día.

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-Para tratar a los pacientes que tienen leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y crisis blástica linfoide que proviene de la leucemia mieloide crónica (LMC), que presenta resistencia o intolerancia a la terapia anterior:

Aplicación oral

Para los pacientes adultos: es recomendable una dosis de 140 mg una vez por día aplicada por la vía oral. También en el caso de que no se consiga una respuesta deseada, se puede llegar a aumentar la dosis a 180 mg al día.

La terapias deben ser dadas por un médico especialista en el diagnóstico y las aplicaciones de los pacientes que tienen leucemia.

En ensayos clínicos, la mielosupresión fue manejada con la suspensión de la dosis, la disminución de la dosis o la discontinuidad del tratamiento. El factor de crecimiento hematopoyético se ha utilizado en los pacientes que presentan mielosupresión resistente.

Precauciones

Antes de iniciar la terapia con el dasatinib, se debe informar al médico sobre cualquier otro fármaco que se esté consumiendo (inclusive los fármacos recetados, los fármacos de venta libre (sin receta médica), las vitaminas, los remedios hechos a base de hierbas, entre otros). No debe consumir aspirinas ni otros productos que tengan aspirina a menos que el médico se lo indique específicamente.

El dasatinib puede llegar a interactuar con varios fármacos comunes. Se debe informar al médico antes de iniciar el consumo cualquier fármaco nuevo.

No se debe administrar ninguna clase de vacunas o inmunización, sin que esté aprobado por el médico durante el tiempo que se esté recibiendo la terapia con el dasatinib.

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Si se encuentra embarazada o cree poder estarlo, debe informarle al médico antes de iniciara la terapia. El dasatinib es un medicamento que está clasificado en la categoría C (esto quiere decir puede llegar a significar un posible riesgo para el feto). Las pacientes embarazadas o que quedaron embarazadas durante la terapia deben ser notificados sobre el posible riesgo que existe para el feto.

Una recomendación tanto para los hombres como para las mujeres: utilicen métodos anticonceptivos y prevenga la concepción mientras dure el tratamiento con el dasatinib. Se recomiendan los anticonceptivos de barrera, como son los condones.

No se debe amamantar mientras dure el tratamiento con el dasatinib.

Toxicidad

En un ensayo de carcinogénesis de dos (2) años realizado en el laboratorio en ratas que fueron tratadas con dosis orales de dasatinib en el 0,3, 1 y 3 mg/kg/día, (la más alta que equivale a la exposición humana a unos 70 mg dos veces por día), el dasatinib presentó un incremento a nivel estadístico significativo en la incidencia, en combinación de carcinomas de células escamosas y de papilomas ubicados en el útero y el cuello uterino de las hembras sometidas a dosis altas y de la presencia de adenomas de próstata en los machos que fueron sometidos a las dosis bajas.

No se han realizado ensayos sobre los efectos del dasatinib sobre la fertilidad tanto masculina como femenina. Pero los resultados de los ensayos realizados sobre la toxicidad de las dosis repetidas en algunas especies, indican un cierto potencial del dasatinib para poder afectar la función reproductiva y también la fertilidad.

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Los efectos que se evidenciaron en los animales machos incluyen el tamaño disminuido y la secreción reducida de las vesículas seminales, de la próstata y la presencia de testículos inmaduros. La aplicación del dasatinib llegó a producir  inflamación en la zona uterina y la mineralización en los monos y la presencia de ovarios quísticos e hipertrofia de los ovarios en los roedores.

Interacciones

La utilización de concomitantes inductores potentes del CYP3A4 (como la dexametasona, la fenitoína, la rifampicina, la rifabutina, la carbamazepina, el fenobarbital) puede llegar a reducir las cantidades plasmáticas de el dasatinib y debe en lo posible, evitarse. En los casos de una coaplicación de n potente inductor de CYP3A4 se debe llegar a  considerar un incremento de la dosis del dasatinib. Si se incrementa la dosis de dasatinib, el paciente se debe vigilar con mucho cuidado para poder evaluar el desarrollo de la toxicidad.

Los cohibidores de CYP3A4 (como son por ejemplo el saquinavir, el ketoconazol, el itraconazol, la claritromicina, el nelfinavir, el ritonavir, el atazanavir, el indinavir, la nefazodona, la telitromicina y el voriconazol) pueden llegar a aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib.

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Si el dasatinib debe aplicarse con un cohibidor fuerte de CYP3A4 se debe considerar una reducción de la dosis. La reducción de la dosis debe ser de 20 mg por día para los pacientes que ya se les aplico con el dasatinib con dosis de 100 mg por día. Para los pacientes que consumían dasatinib en dosis de 140 mg por día, se debe considerar una reducción de la dosis a 40 mg por día.

Si el dasatinib no es tolerado después de reducir la dosis, o bien el potente cohibidor del CYP3A4 se debe detener, o se debe suspender el dasatinib hasta que la terapia el con el cohibidor haya terminado. Cuando es suspendido el potente cohibidor, se debe permitir un período de lavado de al menos una semana previo a que se incremente la dosis del dasatinib.

El uso en conjunto del dasatinib y de los antagonistas de la histamina tipo 2 (H2) (como por ejemplo la famotidina), o los cohibidores de la bomba de protones (como por ejemplo el omeprazol) o el hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede llegar a disminuir la exposición al dasatinib. Por esto, no es recomendable el uso de los antagonistas-H2 o cohibidores de la bomba de protones.

Pero sin embargo, se pueden aplicar productos que contengan hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta dos (2) horas antes o dos (2) horas después de la aplicación del dasatinib.

El jugo de pomelo también puede llegar a incrementar las cantidades plasmáticas del dasatinib y por lo que se debe evitar su consumo.

Los fármacos que están hecho a base de plantas que tengan Hypericum perforatum, (también llamada como Hierba de San Juan), pueden llegar a incrementar también el metabolismo y a reducir las cantidades plasmáticas de el dasatinib.

Este artículo es netamente informativo, no se pretende sustituir la opinión del médico especialista, por eso se recomienda siempre consultar al médico antes de iniciar cualquier tratamiento con fármacos.

Actualizado el 16 enero, 2020