Descubre todo sobre el fármaco llamado Entecavir y más

En este artículo hablaremos de el medicamento entecavir que es un antiviral, que se utiliza en el tratamiento de la hepatitis B, hablaremos también de sus indicaciones, dosis, interacciones, contraindicaciones, reacciones adversas y algo más.

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El entecavir ¿qué es? ¿para qué sirve?

El entecavir es fármaco antivírico nucleósido similar a la guanosina, en un cohibidor de la transcriptasa opuesta que se usa para tratar la hepatitis B.

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El entecavir fue aprobado por la FDA como terapia para la hepatitis B crónica que se presenta en adultos que tienen  replicación viral activa, elevación permanentes de las transaminasas y/o de la acción necroinflamatoria que aparece en la biopsia del hígado. También el entecavir se ha utilizado en pacientes que han presentado resistencias a la lamivudina, y en los pacientes que están infectados por el VHB y con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al mismo tiempo.

El entecavir es antiviral nuevo de gran alcance, que en algunos estudios (en fase III) a demostrado ser superior comparado con la lamivudina para los pacientes que se encuentra infectados de manera crónica por el VHB, tanto en HBeAg positivo como en el negativo.

Esta eficiencia mayor se observa en la mejoría histológica, en la reducción media del ADN viral, en la proporción de pacientes que tienen con un ADN indetectable y en la normalización de la ALT, pero esa eficiencia no aplica a la tasa de seroconversión y a la pérdida del HBeAg. También se ha demostrado su eficiencia en los pacientes que son resistentes o refractarios a la lamivudina con dosis de 1 mg/día.

Su tolerancia es bastante buena, porque los efectos secundarios, en gran parte, son leves o moderados, teniendo una incidencia de aparición muy parecida a la que se encontró con placebo o con la lamivudina. En los pacientes naïves se han presentado algunas resistencias menores del 1% en los pacientes que tienen más de tres (3) años de tratamiento.

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Pero en los pacientes que presentan resistencia previamente a la lamivudina, los casos alcanzan una incidencia de alrededor de un 15% después de los 3 años de tratamiento. Son necesarios otros estudios que comparen otras opciones de tratamiento de los que se encuentran disponibles en este momento, como también estudios que verifiquen su efecto a plazos más largos.

Nombre comercial

El entecavir en el mercado farmacéutico tiene varias presentaciones y nombres: Baraclude en comprimidos de 0.5 mg. y de 1mg; y en solución oral de 0.05 mg/mL.  Entecavir (como monohidrato) con el nombre de Teneir en comprimidos recubiertos de 0,5 mg. y de 1 mg.

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Mecanismo de acción

El entecavir, un similar del nucleósido de guanosina con una acción contra la transcriptasa reversa del VHB (rtelVHB), se fosforila de manera eficiente a la forma de trifosfato activa, con una vida promedio  intracelular de unas 15 horas.

Compitiendo con el sustrato natural trifosfato de desoxiguanosina, el entecavir trifosfato cohíbe la funciones de todas las acciones de la transcriptasa reversa del VHB de la siguiente manera: (a) iniciando de las bases de imprimación, (b) duplicado reversa de la hebra negativa de ARN del mensajero pre genómico y (c) elaboración de la cadena positiva de ADN del VHB.

El entecavir trifosfato es un cohibidor de poca potencia de las polimerasas a, ß y y de la polimerasa del DNA celular y del DNA mitocondrial y con los valores de Ki que están entre 18 a < 160 µm.

La acción antiviral del entecavir, consiste en cohibir la elaboración del DNA de VHB (reduciéndolo hasta el 50% , EC50) a una cantidad de 0.004 µm en las células HepG2 humanas que están transfectadas con el VHB salvaje. El valor promedio CE50 del entecavir en contra del VHB, que es resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204V), alcanza un 0.026 µm (µm dentro de un rango de 0.010-0.059).

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La aplicación en conjunto de cohibidores nucleósidos de transcriptasa reversa de los lanucleótidosVIH (NRTI) con el entecavir, es muy poco factible que disminuya la eficiencia antiviral del entecavir en contra el VHB o de estos elementos contra el VIH.

En estudios realizados combinados en algunos cultivos celulares «in vitro» del VHB, utilizando el abacavir y la didanosina, la lamivudina, la estavudina, el tenofovir y la zidovudina. estos no fueron contrarios a la acción anti-VHB del entecavir en un rango amplio de cantidades. Ni tampoco se presentó en estos estudios antivirales de VIH,elementos opuestos al entecavir con la acción anti-VIH de estos seis NRTIs o de la emtricitabina a cantidades mayores a 100 veces la Cmax de la dosis recibida de 1 mg de entecavir.

Farmacocinética

El entecavir es absorbido de manera rápida, llegando a alcanzar la porciones plasmáticas máximas entre las 0,5 – 1,5 horas.

La biodisponibilidad absoluta no se ha podido determinar.

Basándose en que la excreción por vía urinaria del medicamento se realiza de forma que éste esta inalterado, se estima que la biodisponibilidad es de por lo menos un 70%. Se ha observado, un aumento de manera proporcional a la dosis de los valores de Cmáx y AUC después de la aplicación de forma repetida de dosis dentro del de rango 0,1 – 1 mg.

El estado estacionario se logra cuando se han pasado de 6 a 10 días, con una aplicación diaria y una acumulación aproximadamente del doble. Los valores de Cmáx y Cmín en este estado estacionario con las dosis de 0.5 mg alcanzan los 4.2 y 0.3 ng/ml, de manera respectiva y con las dosis de 1 mg alcanzan de 8.2 y 0.5 ng/ml, de manera respectiva. La solución oral y los comprimidos han demostrado ser bioequivalentes en pacientes sanos; por tanto, las dos formulaciones farmacéuticas se pueden usar de forma indistinta.

La aplicación de 0,5 mg de entecavir unida a una alimentación estándar que sea rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasas), o de una alimentación ligera (379 kcal, 8,2 g de grasas), presentó un retardo muy pequeño en la absorción (1 – 1,5 horas cuando está acompañado de alimentos frente a 0,75 horas cuando se está en ayunas), una disminución en la Cmáx de 44 – 46% y una baja en el AUC del 18 – 20%.

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La reducción de la Cmáx y la AUC cuando el fármaco es aplicado en conjunto con alimentos, no tuvo una consideración relevante para los casos de los pacientes que no tienen una terapia anterior con nucleósidos, pero podría llegar a afectar a la eficiencia en los pacientes en período refractario frente a la lamivudina

El volumen en la distribución está evaluado para el entecavir está por encima del agua del cuerpo en total. Las uniones a las proteínas séricas de los seres humanos in vitro es de más del 13%.

El entecavir no tiene una acción como sustrato, es cohibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. Después de la aplicación de entecavir marcado con C14, no se presentaron metabolitos oxidativos o acetilados pero sí menos cantidades de los metabolitos combinados secundarios, los sulfatados y los glucurónidos.

El entecavir se elimina básicamente por medio del riñón, con una recuperación del medicamento intacto en la orina que en estado de equilibrio llega a alcanzar el 75% de la dosis aproximadamente. La depuración renal no depende de la dosis y se encuentra entre 360 – 471 ml/min, lo que indica que el entecavir sufre un tipo de filtración glomerular y de una secreción tubular total. (Ver artículo progesterona)

Posteriormente al llegar a los niveles máximos, las cantidades de plasma de entecavir disminuyeron de forma biexponencial con una vida promedio de eliminación final de más de 128 hasta 149 horas. El índice de acumulación del medicamento presentado es más de 2 veces con la aplicación diaria única, lo que da a entender que la vida promedio de acumulación eficaz es de al menos unas 24 horas.

En los casos de deficiencia hepática: los valores farmacocinéticos en los pacientes que tienen deficiencia hepática moderada o de gravedad, fueron parecidas a la de los pacientes con función normal del hígado.

En los casos de deficiencia renal: la depuración del entecavir se reduce al disminuir la depuración de la creatinina. En un periodo de hemodiálisis que duró unas 4 horas se logró eliminar mas del 13% de la dosis, y con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) se logró eliminar solamente un 0,3%.

Indicaciones

El entecavir se encuentra dirigido para tratar infecciones crónicas por VHB en adultos: pacientes con deficiencia hepática compensada y duplicación vírica activa, ALT sérico que se mantiene elevado y prueba histológica de inflamación activa y/o  de fibrosis.

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En pacientes con deficiencia hepática descompensada: que no tienen tratamiento anterior con nucleósidos, HBeAg + y HBeAg -, que son resistentes a la lamivudina. El tratamiento para la infección crónica por VHB en los pacientes pediátricos de entre 2 a 18 años que no tienen tratamiento anterior con nucleósidos y que presenten deficiencia hepática compensada con duplicación vírica activa y los niveles de ALT sérica se mantienen elevados, o en los casos en que la histología hepática presenta inflamación de moderada a grave y/o fibrosis.

Estas indicaciones están basadas en los datos aportados por estudios clínicos con pacientes que están infectados por el VHB positiva para HbeAg y negativa para Hbe Ag, y con pacientes que no han tenido un tratamiento anterior con nucleósidos y con pacientes que padecen hepatitis B que es resistente a la lamivudina.

Dosis

El entecavir está indicado para tratar la infección crónica producida por el virus de la hepatitis B (VHB).

  • – En los casos de deficiencia hepática compensada:

La aplicación vía oral:

– Para los pacientes que no han tenido un tratamiento anterior con nucleósidos: la dosis para adultos que se recomienda es de 0,5 mg una vez por día, acompañada o no con alimentos.

– Para los pacientes que son resistentes a lamivudina (esto significa, que tienen virus en la sangre en el periodo de la terapia con lamivudina o con ciertas mutaciones que aportan resistencia a la lamivudina [LVDr]) : la dosis para los adultos que se recomienda es de 1 mg una vez por día, y debe ser consumido con el estómago vacío (por lo menos dos (2) horas antes y por lo menos dos (2) horas posterior a la comida).

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Cuando se está en presencia de mutaciones LVDr, se debe utilizar el entecavir en conjunto con otro elemento antiviral (pero que no presente resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) se debe considerar como preferido con respecto a la terapia en solitario el entecavir.

  • En los casos de pacientes con deficiencia hepática descompensada:

Para la aplicación vía oral:

Para pacientes adultos: la dosis que se recomienda es de 1 mg una vez por día, y se debe consumir con el estómago vacío (al menos 2 horas antes y al menos 2 horas posteriormente de la comida).

Para pacientes adultos que son: HBeAg positivos, se debe aplicar la terapia por lo menos durante los siguientes doce (12) meses posteriormente a que se presente la seroconversión HBe (es decir, a la pérdida de HBeAg y del ADN del VHB en conjunto con el descubrimiento de anticuerpos HBe, al menos en dos pruebas realizadas de forma consecutivas del suero, y con una separación de al menos de 3-6 meses), o hasta que se presente la seroconversión HBs o hasta que haya probado la pérdida del efecto.

Para los pacientes adultos que son: HBeAg negativos, se debe aplicar la terapia por lo menos hasta que se presente la seroconversión HBs o hasta que existan pruebas de que perdió su efecto. Con terapias largas con una duración mayor a dos (2) años, es recomendable realizar evaluaciones periódicas para de esa forma asegurarse que la continuación de la terapia sigue siendo lo más apropiado para el paciente. Para los  pacientes que tienen deficiencia  hepática descompensada o que tienen cirrosis, no es recomendable suprimir la terapia.

  • Para la terapia de la infección crónica por el VHB en pacientes pediátricos (de edades comprendidas entre 2 a  18 años), que no han recibido terapia anterior con nucleósidos y que sufran una afección hepática compensada con duplicación vírica activa y cuyos niveles de ALT sérica permanecen altos, o en los casos en que la histología hepática demuestra la presencia de una inflamación de moderada a grave y/o de una fibrosis:

-Para aplicación oral:

Para pacientes niños y adolescentes: la dosis recomendada es de 10 mL (0.5 mg) de solución oral o comprimidos de 0,5 mg recubiertos.

– Para los pacientes pediátricos que son HBeAg positivos, la terapia se debe aplicar al menos por un tiempo de doce (12) meses posteriormente de lograr los niveles indetectables de ADN del VHB, y seroconversión HBeAg (es decir, perder el HBeAg en conjunto con el descubrimiento de anticuerpos HBe al menos en dos (2) pruebas realizadas de manera consecutivas del suero distanciadas por un tiempo de 3-6 meses), o hasta que se logre la seroconversión HBs o hasta que se presente la pérdida de la eficiencia.

Deben ser vigilados de manera regular los niveles séricos de ALT y ADN del VHB después de suspender la terapia.

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Para los pacientes pediátricos que son HBeAg negativos, la terapia debe ser aplicada hasta lograr la seroconversión HBs o hasta que se presenten pruebas que indiquen la pérdida del efecto.

  • Para los pacientes mayores de 60 años de edad: no se requiere el ajuste de la dosis tomando en cuenta la edad de los pacientes. La dosis recomendada debe ser ajustada dependiendo de cómo se encuentre la función renal del paciente.

Para pacientes con deficiencia renal: la depuración del entecavir se reduce cuando se disminuye la depuración de la creatinina. Es recomendable realizar ajustes en las dosis de los pacientes que tienen una depuración de la creatinina menor a 50 ml/min, inclusive los pacientes que son sometidos a la hemodiálisis o la diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC). Es recomendable una disminución de la dosis que se consume diariamente, usando Baraclude en solución oral.

Contraindicaciones

Se han presentado agravamientos agudos de la hepatitis B graves en los pacientes que han suspendido el tratamiento contra la hepatitis B, inclusive suspendiendo el entecavir. La función hepática se debe controlar de muy cerca con algunos procedimientos clínicos y pruebas de laboratorio por un periodo de varios meses, en que los pacientes hayan dejado el tratamiento para la hepatitis B.

Esta contraindicado el entecavir para los pacientes que tengan alergia o hipersensibilidad al principio activo o a ciertos componentes de la formula. (Ver artículo tiamazol)

Se han presentado algunos casos de acidosis láctica (cuando la hipoxemia está ausente), en ciertas ocasiones puede llegar a ser mortal, ligados usualmente con hepatomegalia grave y con esteatosis hepática, después de la aplicación de elementos análogos de nucleósidos. Se debe interrumpir la terapia con análogos de nucleósidos si se llega a presentar un incremento brusco de las transaminasas, la hepatomegalia progresiva o la acidosis metabólica/láctica de etiología no conocida.

Los síntomas benignos a nivel digestivo, como dolor abdominal, náuseas y vómitos pueden se un indicativo de la presencia de una acidosis láctica. En los casos de gravedad, algunas veces con una conclusión mortal, se ligaron con falla hepática/esteatosis hepática, pancreatitis, falla renal e incremento del lactato sérico.

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Se debe tomar mucha precaución cuando se indican análogos de los nucleósidos a ciertos pacientes (particularmente  a mujeres obesas) que padecen hepatomegalia, hepatitis o cualquiera de los otros factores de posible riesgo que se conocen para la afección hepática.

Las mutaciones que se presentan en la polimerasa del virus VHB, que son los encargados de codificar las sustituciones que atribuyen la resistencia a la lamivudina podrían llegar a conducir a una aparición posterior de algunas sustituciones secundarias, inclusive las que está ligadas a la resistencia al entecavir (ETVr).

Un porcentaje muy pequeño de los pacientes que son refractarios a lamivudina, la resistencia al entecavir (ETVr) se deriva de reemplazos en los residuos rtT184, rtS202 o rtM250 que se encontraban presentes al comenzar la terapia con entecavir. Los pacientes que tienen VHB son resistentes a lamivudina lmo que indica que tienen un mayor riesgo de presentar posteriormente resistencia al entecavir que los pacientes no presentan resistencia a la lamivudina.

La previa existencia del VHB, que es resistente a lamivudina, está ligada con un riesgo mayor de presentar resistencias posteriormente al entecavir sin tomar en consideración el nivel de la enfermedad hepática; en los pacientes que tienen afecciones hepáticas descompensadas, el fallo virológico puede llegar a estar ligado con ciertas alteraciones clínicas de gravedad de la deficiencia hepática subyacente.

Por esto, los pacientes con deficiencia hepática descompensada y con VHB que es resistente a lamivudina, el usar de forma combinada el entecavir con otro elemento antiviral (que no presente algún tipo de resistencia cruzada ni con lamivudina ni con entecavir) se debe preferir con respecto a la terapia en solitario con entecavir.

Embarazo

El entecavir está dentro de la clasificación de la categoría C de posible riesgo en el embarazo.

No existen estudios  con entecavir adecuados para mujeres embarazadas.

Las pruebas que se han realizado en animales han demostrado toxicidad en la reproducción cuando las dosis son altas, pero no se conoce el riesgo posible en seres los seres humanos.  Por lo que el entecavir no es aconsejable durante el periodo del embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

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No se conocen los posible efectos del entecavir sobre la transmisión de la afección del VHB de la madre al feto, por lo que se deben adquirir decisiones responsables para prevenir la infección del neonato con el VHB.

Lactancia

Nos se conoce si el entecavir traspasa y llega a través de la leche materna. En estudios comprobado en animales, los datos toxicológicos que se tienen indican que el entecavir se elimina en la leche materna. No se puede excluir un posible riesgo para los lactantes. Se recomienda suspender la terapia con entecavir mientras dure el periodo de lactancia.

Interacciones

Porque el entecavir es eliminado de manera predominante a través de lo riñones, su aplicación en conjunto con fármacos que afectan de forma negativa las funciones renales o que tienen una competencia por la secreción tubular activa puede llegar a incrementar las cantidades séricas de cualquiera de estos fármacos.

Exceptuando la lamivudina, el adefovir dipivoxil y el tenofovir disoproxil fumarato, no se han podido evaluar los posibles efectos de la aplicación del entecavir con otros fármacos, que son excretados por la vía del riñón o que puedan afectar la función del mismo. Si se aplica el entecavir con este tipo de fármacos, se deben vigilar muy de cerca a los pacientes para de esta forma poder detectar las reacciones adversas que se puedan presentar.

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No se han presentado interacciones del tipo farmacocinético entre entecavir y adefovir, lamivudina o tenofovir.

El entecavir no tiene una acción como sustrato, ni induce ni cohíbe a las enzimas que forman el citocromo P450 (CYP450). Por lo que hay pocas probabilidades de que se generen interacciones entre el entecavir y otros fármacos  mediados por CYP450. (Ver artículo dexametasona)

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia, de cualquier tipo de gravedad y que se relacionan  con entecavir, son: los dolores de cabeza fueron (9%), cansancio (6%), desfallecimiento (4%) y náuseas (3%). También se han presentado excitación de la hepatitis en el transcurso de la suspensión de la terapia con entecavir.

Las posibles reacciones no deseadas que están consideradas y que están ligadas con la terapia con entecavir están clasificadas y enumeradas de la siguiente manera en: siguiendo la frecuencia en que ocurren se definen como: los muy frecuentes (= 1/10 pacientes); los frecuentes (= 1/100 pacientes a < 1/10 pacientes); los poco frecuentes (= 1/1.000 pacientes a < 1/100 pacientes); los de frecuencia rara (= 1/10.000 pacientes a < 1/1.000 pacientes).

Ahora bien, estas están ubicadas de acuerdo al rango de frecuencia, orden de disminución y gravedad de dichas reacciones:

Rara frecuencia: las alteraciones del sistema inmunológico: reacciones anafilácticas.

Frecuentes: las alteraciones psiquiátricas: falta de sueño (insomnio).

Frecuentes: las alteraciones en el sistema nervioso: dolores de cabeza, mareos y somnolencia.

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Frecuentes: las alteraciones a nivel gastrointestinal: dispepsia, vómitos, náuseas, diarrea.

Frecuentes: alteraciones hepatobiliares: incremento de las transaminasas.

Frecuentes: alteraciones a nivel general: cansancio y fatiga; lesiones en el área de la aplicación.

Poco frecuente: alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel: erupciones, pérdida del cabello (alopecia).

Se han presentado casos de acidosis láctica, que muy a menudo están relacionados con descompensación a nivel hepático, otras alteraciones de gravedad, o exposiciones a fármacos.

Entecavir y lamivudina

La lamivudina es un similar nucleósido/nucleótido cíclico (enantiómero de 2-3 dideoxy-3-thiacitidina). El incorporar el trifosfato activo (3TC-TP), en el interior de las cadenas crecientes de DNA da como resultado una culminación precoz de la cadena, cohibiendo de esa forma la elaboración del DNA del VHB. Se ha utilizado desde 1998 a nivel mundial.

La lamivudina tiene buena efectividad como terapia en solitario para eliminar la duplicación del virus, y para logra una mejoría en las lesiones hepáticas normalizando la alanino-aminotransferasa (ALT) y mejorando la histológica.

En algunos estudios preclínicos realizados, el entecavir demostró tener una gran actividad antiviral, para los pacientes que tienen hepatitis B crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo, y también para los pacientes que son refractarios a la lamivudina. (Ver artículo clorotrimeton)

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Estos resultados están abalados por grandes laboratorios, realizando comparaciones entre el entecavir y lamivudina aplicados a pacientes que tienen hepatitis B crónica (HBC) que fueron naive-nucleósido/nucleótido, o que son refractarios a lamivudina.

Los datos obtenidos fueron: que el entecavir es superior a la lamivudina aliviando la histología a nivel  hepática, normalizando los niveles de ALT y reduciendo los niveles de DNA del VHB para los pacientes naive-nucleósido/nucleótido HBeAg positivo y HBeAg negativo, y para los pacientes HBeAg positivo y que son refractarios a lamivudina.

Este artículo es netamente informativo, no se pretende sustituir la opinión médica, siempre es recomendable consultar con el médico antes de comenzar cualquier tratamiento con fármacos.

Actualizado el 16 enero, 2020