Arsfenamina: primeros fármacos para curar la sífilis

Comentaremos todo lo que debe saber sobre la  Arsfenamina, un fármaco  utilizado para curar una enfermedad de trasmisión sexual, podrá saber sobre el tratamiento, por qué  fármaco fue sustituido, podrá conocer sobre la historia de este medicamento y más. Recuerde por favor  no automedicarse, es más seguro consultar a su médico.

ARSFENAMINA

Qué fue la arsfenamina?

La arsfenamina es un compuesto farmacéutico que se generó como un derivado del benceno el cual es un hidrocarburo aromático de fórmula química C6H6, es decir, una molécula conformada  por 6 átomos de carbono y 6 átomos de hidrógeno  y del arsénico, un elemento químico reconocido como un metaloide muy conocido por su alta toxicidad.

En un principio y ya contaremos los detalles en la historia del medicamento, la Arsfenamina era conocida como el compuestos 606 y luego de realizar pruebas en animales, en las que se demostró la efectividad del compuesto 606, fue patentado con el nombre de “Salvarsán”.

Inicialmente se utilizaron dosis de 900 mg de arsfenamina en los pacientes que presentaban Treponema pallidum, enfermedad que para el momento de la creación de la arsfenamina era casi un problema de salud pública.

Se trata de una bacteria que tiene una configuración en su estructura que le da una forma que le permite tener movimiento de rotación por lo tanto, puede desplazarse. Esta bacteria tiene un periodo de incubación entre 10 días y un promedio de 3 semanas, generalmente encuentra su sitio ideal para establecerse en la boca, el pene, la vagina o el ano.

ARSFENAMINA

La misma se manifiesta en una primera fase como un tipo de lesión que no es dolorosa, pero que rápidamente se transforma en una ulcera, con características muy particulares entre ellas es la forma circular u ovalada, la cual muestra un borde perfectamente identificable de color rojizo, la cual es llamada chancro.

Esta es la fase de la enfermedad en la que el contagio es mayor ya que las secreciones de esas lesiones infectan a personas sanas cuando mantienen relaciones sexuales sin protección, es por ello que se reconoce como una enfermedad de transmisión sexual.

Esta primera fase de la enfermedad generada por la bacteria Treponema pallidum, puede desaparecer en un mes para dar paso a la segunda fase de la enfermedad, la cual puede hacerse presente 6 meses más tarde después de este primer indicio.

Para esta segunda  fase aparecerán ronchas rosáceas en las palmas de las manos y plantas de los pies, son las zonas más comunes, lo que no quiere decir que no puedan aparecer en otras partes del cuerpo.

ARSFENAMINA

 

Comenzarán a tener episodios de fiebre, dolor en las articulaciones, dolor de garganta, pérdida de apetito, cefaleas, entre otros, síntomas. En esta fase la enfermedad puede incluso ser contagiada simplemente al dar la mano a otra persona y que hayan heridas o lesiones abiertas.

Para la tercera fase se produce un ataque al sistema nervioso conllevando probablemente a la muerte. Siendo por lo tanto, una enfermedad que se va transformando en el tiempo y que además tiene una larga permanencia en las personas que la padecen, se invirtió tiempo en investigaciones logrando desarrollar la arsfenamina, para su tratamiento. Esta enfermedad provocada por la bacteria Treponema pallidum, es conocida comúnmente como Sífilis.

Pero ¿Qué es en realidad lo más importante que podemos resaltar de este medicamento?, que para la época resultó ser la salvación de muchas personas, que además eran estigmatizadas por padecerla, ya que  al ser una enfermedad de transmisión sexual, colocaba en tela de juicio la moral de las personas que la padecían.

Adicionalmente a ello la arsfenamina es el hallazgo ya obsoleto que en su momento curó esta enfermedad, pero que además fue el inicio de una serie de conceptos en la farmacología, que impulso a la medicina moderna.

ARSFENAMINA

Para qué se utilizó?

Bien como comentamos anteriormente la arsfenamina fue en su momento el fármaco con el que se trato la sífilis inicialmente, pero posteriormente también fue utilizada para tratar la enfermedad llamada tripanosomiasis africana, también conocida con el nombre común como la enfermedad del sueño, la cual afectaba tanto animales como a los humanos.

Cuando se identificó la causa de la enfermedad, la cual era y es producida por la presencia del Trypanosoma, se trata de un parásito que es transmitido a través de un vector. Para el momento en que se utilizó la arsfenamina para su tratamiento, se trató una epidemia en África.

El vector que transmite la enfermedad del sueño es la mosca tsé tsé, la cual al picar animales o personas que tienen el parásito se infecta y al picar a otras personas o animales sanos, les transmite el parásito. Las personas que vivían fuera de las zonas urbanas de la región, se encontraban muy expuestas a la enfermedad.

En un principio se pensaba que la enfermedad en los humanos era producida por una causa diferente a la que la provocaba en los animales. Para el año 1.858 un médico escocés explorador de África Central, comenzó a utilizar una solución de arsénico potásico  para aliviar los síntomas provocados por la enfermedad del sueño.

Años más tarde se demostró que los tripanosomas eran eliminados de la sangre de los animales afectados por nagana, como era conocida la enfermedad del sueño en los animales.

Para finales del siglo XIX la parasitosis era una epidemia, especialmente en las zonas boscosas centroafricanas, existía el riesgo de diezmar a la población de esa región del mundo ha un punto inimaginable.

Las investigaciones realizadas en esta patología permitieron identificar la similitud del parásito que causaba la enfermedad del sueño y la bacteria que provocaba la sífilis, con base en esa similitud, se utilizó el fármaco arsfenamina obteniendo resultados positivos.

Cuál fue su reemplazo?

Fueron muchos los estudios e investigaciones que se realizaron para el uso de la arsfenamina, las dosis y los efectos secundarios que podían generarse con el uso de este fármaco, el cual con el tiempo fue reemplazado con  el Neosalvarsán, desarrollado por el mismo médico alemán, éste es un fármaco quimioterapéutico sintético y un compuesto organoarsénico. Este neosalvarsán sustituyó al arsfenamina, la cual adicional a  la presencia de arsénico, presentaba un problema de hidrosolubilidad.

ARSFENAMINA

Paul Ehrlich fue quien desarrollo la arsfenamina, la cual como ya mencionamos anteriormente fue llamada salvarsán y fue él también quien desarrolló el neosalvarsán. En ambos casos se trata de de un profármaco.  Cuando se habla de un profármaco se refiere a que el mismo se metaboliza dentro del organismo y es cuando se hace farmacológicamente activo, esto permite de alguna reducir los efectos adversos que podían ser producidos con su aplicación.

A pesar de ello, en ambos medicamentos se encuentra el arsénico por lo tanto, su uso implicaba un riesgo, por ello se hicieron estudios en la aplicación de las dosis, llegando a la conclusión que lo mejor era realizarlo de tal manera de generar un efecto acumulativo, en lugar de aplicar una única dosis. Sin embargo, ya estaba la humanidad en el camino de la medicina moderna y para la década de los 40 se realizó el descubrimiento de la penicilina, la cual reemplazó  el uso de la arsfenamina.

Historia de la arsfenamina

Como bien podemos reconocer en el artículo nos encontramos comentando sobre un fármaco que se encuentra desincorporado desde los años 40, pero que definitivamente marcó un antes y un después en la historia de la medicina y es por ello que consideramos importante hablar de la historia de este fármaco y de la influencia del mismo.

Realizaremos el encadenamiento de diversos hallazgos, descubrimientos, investigaciones que marcaron el inicio de la medicina moderna y la arsfenamina forma parte  de ella. El desarrollo del Salvarsán como es conocido comercialmente para la época a la arsfenamina fue ejecutado por Paul Ehrlich un médico bacteriólogo de origen alemán.

ARSFENAMINA

Para el momento del desarrollo de la arsfenamina ya Louis Pasteur y Robert Koch habían logrado dilucidar que las infecciones eran originadas por la presencia de microbios. También se había avanzado con el uso del éter como fármaco que podía ser utilizado para anestesiar, por lo que se avanzaba en el campo quirúrgico.

Los trabajos realizados por  Marie Curie y Wilhelm Röntgen fueron fundamentales para desarrollar las radiografías, lo que permitió conocer las estructuras internas de los organismos vivos. Como podemos observar el desarrollo de la arsfenamina se encontraba es ese momento de gran auge, crecimiento y desarrollo de la medicina moderna.

Para el año de 1911 se anuncia el uso del Salvarsán para el tratamiento de una enfermedad dermatológica conocida como pénfigo crónico, la cual se caracteriza por la presencia de fisuras en la piel, que generalmente se desarrollan en las axilas y en los pliegues inguinales y perineales. Este anuncio del uso de la arsfenamina  se realizó a través de la publicación en una revista científica llamada The New England Journal of Medicine.

Luego se supo de la administración del fármaco en el tratamiento de sífilis en un grupo de soldados, para la época  no existía la confidencialidad médico – paciente y la publicación se realizó incluyendo los nombres de los pacientes en quien fue suministrado, algo actualmente inaceptable, lo que muestra también un avance en la ética médica.

A partir de allí el uso del salvartán generó una cantidad de publicaciones científicas, no obstante, el gremio médico de la época tenía sus reservas con el medicamento y seguían utilizando los medicamentos mercuriales, no obstante, los resultados obtenidos con la arsfenamina terminaron por desplazarlos.

Pero es que el uso del arsénicos data incluso de la época del Imperio Romano, en la que se han hallado manuscritos que señalan el uso del trisulfuro de arsénico.

Para el año 1.869 Antoine Béchamp  un biólogo y químico francés, conocido por sus descubrimientos y por su fehaciente rivalidad con Louis Pasteur,  preparó una mezcla de arsénico y un tinte, al cual agregó una tinción de anilina con la finalidad de disminuir la toxicidad.

Sin embargo, este preparación de Béchamp quedó  olvidada por casi 40 años, hasta que el médico alemán Walter Schild, lo utilizó bajo el nombre de Atoxyl, el mismo era aplicado como tratamiento para varias afecciones de la piel.

Luego Paul Ehrlich retomó los trabajos de Harold Wolferstan Thomas, un médico canadiense que había realizado estudios con el Atoxyl para el tratamiento de la enfermedad del sueño, descubriendo que el arsénico era efectivo para eliminar al parásito que provocaba la tripanosomiasis.

Paul Ehrlich conformó un equipo de investigación con Sahachiro Hata y Alfred Bertheim, quienes tenían como objetivo disminuir la toxicidad del Atoxyl, para lo que realizaban ensayos en roedores.

David Darmstädter, quien era director de Vereinigte Chemische Werke, se encontraba realmente ansioso por encontrar tratamientos que tuvieran resultados positivos para detener el cáncer, por lo que ayudó mucho con financiamiento a las investigaciones de Paul Ehrlich. Darmstädter fue quien hizo llegar muestras de Atoxyl y también cultivos de tripanosomas enviados por Edmond Nocard, del Instituto Pasteur de París.

Demostraron que el Atoxyl no era eficiente para el tratamiento de la enfermedad producida por el tripanosoma y por ello abandonó la investigación, reanudándolos cuando leyó la publicación de Wolferstan Thomas del Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine del año 1905, en la señalaba la eficacia del Atoxyl en el tratamiento de animales con tripanosomiasis, resultados que contradecían las observaciones de Paul Ehrlich.

El microbiólogo Robert Koch es asignado por La German Sleeping Sickness Commission, para que evalúe la eficiencia del Atoxyl  en el tratamiento de la enfermedad que diezmaba de manera preocupante a las poblaciones del Este de África.

Se identifica que la aplicación de un tratamiento de 500 mg de Atoxyl, tenía un efecto en las formas hemáticas del parásito, sin embargo, era de manera temporal, el efecto sobre la forma parasitaria duraba aproximadamente 8 horas, por lo tanto, para que el tratamiento con Atoxyl fuera realmente eficaz había que aplicar varias dosis, lo que aumentaba el riesgo de padecer los efectos secundarios por el arsénico.

Uno de los efectos secundarios que podía ser producido por la administración prolongada del fármaco, era el daño irreversible sobre el nervio óptico, por lo tanto, la persona podía quedar ciega.

Pero Paul Ehrlich se preguntaba cual era la explicación científica para que el medicamento actuara de esta manera, se plateó dos hipótesis, una de ellas era que el Atoxyl mejoraba la inmunidad de los pacientes, tanto humanos como de animales y la otra era que se metabolizaba luego de ser inyectado y se transformaba en un compuesto con efecto tripanosomicida.

Paul Ehrlich logró llamar la atención de dos filántropos de la época con mucho dinero como fueron los banqueros, Georg Speyer y John D. Rockefeller, quienes financiaron los trabajos de investigación. Crearon con las donaciones un centro de investigación en el cual se lograron sintetizar numerosos derivados arsenicales.

Para la época era un gran descubrimiento lo que hoy para nosotros es simplemente lógico, pero hace un siglo la medicina estaba llena de preguntas. Paul Ehrlich trabajaba bajo el criterio de que lo fármacos y el parásito debían unirse para que pudieran haber efectos terapéuticos, este principio constituyó el  fundamento de la Quimioterapia y la creación de los medicamentos.

Se crea el concepto de la “bala mágica” que no es más que dirigir la sustancia hacia el germen, bacteria o parásito que está causando la enfermedad. Cobra fuerza el postulado generado por  John Langley fisiólogo británico, cuando hablaba de un receptor.

Con base en ello Paul Ehrlich utiliza la idea de receptores y lleva a la generación de los fármacos la idea de especificidad de los anticuerpos descubiertos por Emil von Behring, bacteriólogo alemán.

Para el año 1907, Paul Ehrlich firma un contrato con Cassella Dye Works para iniciar las investigaciones necesarias que permitan comercializar los derivados arsenicales, comienza entonces la búsqueda de sintetizar los resultados de las investigaciones de Ehrlich.

Cassella Dye Works es vendida un año más tarde a Hoechst Dyeworks, por lo que parte de la investigación realizada por Paul Ehrlich pasó a ser dirigida por Alfred Bertheim, quien era el químico encargado de Hoechst Dyeworks. Realizan la síntesis del N-acetil-derivado del Atoxyl, al cual llamaron Arsacetin, a pesar de ser menos toxico que el Atoxyl, tenía efectos secundarios, que se observaba en las pruebas realizadas en los ratones de laboratorio.

Continúan realizando investigaciones buscando sustituir el anillo bencénico con otros químicos, sin embargo, no habían mejoras en los resultados.  Las dosis tenían que ser muy altas para poder observar resultados positivos en la eliminación de los tripanosomas en los cultivos que se realizaban de ratones infectados.

Postuló que la actividad farmacológica de los ácidos fenilarsónicos debían sufrir una reducción química, con base en esta nueva propuesta surgen el ácido fenilarsónico: arsenóxidos y arsenobencenos.

Los arsenóxidos eran demasiado tóxicos para el parásito y también para el paciente tratado. Por su parte los arsenobencenos eran menos eficaces pero mejor tolerados, este resultado fue el camino que decidieron seguir en la investigación, usando entonces los arsenobencenos.

Para el momento se pensaba que las moléculas de los arsenobencenos se encontraban unidas por un doble enlace entre los átomos de arsénico, sin embargo, esto fue desmentido y demostrado que en realidad era un enlace simple, descubrimiento del equipo de químicos dirigidos por Kraft en Rusia.

Debido que se trataba de un polímero, por su tamaño molecular se difunden poco hacia el interior de las células de los mamíferos y esta era la razón de su menor toxicidad. La acción quimioterapéutica de los arsenobencenos se demostró fue trece años más tarde en el año 1920.

Con esta conformación de la molécula de los arsenobencenos se entiende que las moléculas de arsenito con un único átomo de arsénico reacciona con los grupos tiol, los cuales se conforman por un átomo de azufre y uno de hidrógeno que se encuentran en la membrana del parásito.

De esta manera surge el compuesto 418 como fármaco que podía combatir a la tripanosomiasis, se empiezan los ensayos, no obstante, se identifican graves reacciones de hipersensibilidad, las cuales son en ocasiones mortales.

En virtud del fracaso del compuesto 418, vuelve la mirada al compuesto 606 desarrollado por Alfred Bertheim, el cual era un derivado del arsenofenol, considerado un compuesto fallido por un análisis erróneo.

Se describe la bacteria Treponema pallidum, causante de la sífilis en Berlín por el trabajo conjunto de Schaudinn y  Erich Hoffmann, este último le propone a Paul Ehrlich estudiar sus compuestos arsenicales considerando la similitud entre las espiroquetas causantes de la sífilis y los tripanosomas.

De esta manera inician una serie de ensayos clínicos, también se entregan muestras de los compuestos a  Albert Neisser, quien era el director de una Clínica Dermatológica en Breslau. Los ensayos se realizaron en simios infectados con la bacteria Treponema pallidum, encontrándose resultados satisfactorios.

Luego se hicieron ensayos de  infección sifilítica en ratones, desarrollado por Sacachiro Hata en Tokio, Japón, utilizando el “compuesto 606”, los resultados obtenidos permitieron que Paul Ehrlich solicitara la patente del “compuesto 606” en el año 1.909, un año más tarde se presentó el “compuesto 606” en el Congreso de Medicina Interna, el cual fue llamado Salvarsán.

Toxicidad

Como hemos venido comentando, el problema con los fármacos con base en el arsénico era la toxicidad, muchos pacientes eran dados de alta con la aplicación de una sola dosis intramuscular de 900 miligramos de Arsfenamina, el comercialmente conocido Salvarsán.

La presentación de la Arsfenamina era en polvo, la cual se encontraba en un ampolla sellada, antes de ser inyectada debía ser incorporado en la ampolla una solución álcali para hidrolizar el polvo de Arsfenamina.

Esa suspensión debía ser inyectada muy rápidamente para evitar que la misma se precipitara, lo que hacía que colocar el tratamiento fuera realmente complejo. Luego se comenzó a probar el tratamiento colocando dosis menores, las cuales fueron establecidas en 600 miligramos y se repetía la dosis , durante varios días hasta lograr aproximadamente 5 gramos de Arsfenamina, por acumulación.

Sin embargo, siempre se encontraba el riesgo presente, ya era conocido que la exposición prolongada al arsénico, el cual podía ser ingerido a través del  agua, así como a través de la ingesta de alimentos contaminados podía promover el desarrollo de enfermedades como el cáncer y también el desarrollo de lesiones cutáneas.

Consideramos importante desarrollar esta información en el conocimiento que se tiene hoy en día sobre el arsénico, como mencionamos se trata de un  elemento químico, el mismo se encuentra ampliamente  distribuido  en  la  naturaleza.

La concentración de arsénico en el suelo varía ampliamente, en  general  entre  1  y  40  partes por millón, en los suelos y zonas destinadas a la agricultura, en las minas y fundiciones se pueden encontrar concentraciones de arsénico que superan las anteriormente mencionadas.

Como consecuencia de su presencia natural en la corteza terrestre y como resultado de las diversas  actividades antropogénicas, se puede encontrar arsénico en la biosfera, en la hidrosfera y en la atmósfera. El mismo puede combinarse perfectamente con el oxígeno, con el cloro y con el azufre, generando compuestos  de  arsénico inorgánico.

También puede combinarse con hidrógeno y carbono, transformándose en un compuestos de arsénico orgánico. Las formas orgánicas son producto de la transformación de organismos vivos como bacterias y hongos, por ejemplo, pero también los mismos son producidos para ser utilizados como pesticidas o con  fines terapéuticos.

Por su parte, los compuestos inorgánicos son polvos de color blanco que no se evaporan, no tienen olor y la mayoría no tiene ningún sabor especial, por lo que son difícilmente perceptibles, así que no sabremos si se encuentran en el alguno de los alimentos que consumimos o en el aire que respiramos .

Una de las actividades que más promueve la presencia de arsénico incluso en lugares en donde no se encontraba con anterioridad son las actividades minero-metalúrgicas.  Las principales fuentes de exposición a arsénico es el agua destinada para el consumo humano.

No fue sino hasta  el  descubrimiento  del  envenenamiento  masivo  con  arsénico  en  la  India  y  Bangladesh,  que el  arsénico  fue  considerado  como  un  parámetro  que  debía ser analizado de forma rutinaria en aguas de consumo humano.

Con base en todo lo anteriormente señalado que hoy conocemos muy bien, fue la razón por la que en su momento la Arsfenamina y sus fármacos análogos fueron posteriormente retirados de su uso y reemplazados  por la penicilina, sin embargo, debemos reconocer que el trabajo realizado por Paul Ehrlich, marco un antes y un después en la medicina moderna y allanó el camino para las investigaciones posteriores.

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