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Descubre todo sobre el medicamento llamado Alectinib y más

En el presente artículo hablaremos de el alectinib que es un medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón, también hablaremos de sus indicaciones, dosis, contraindicaciones, reacciones adversas, toxicidad, embarazo, interacciones y algo más.

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Alectinib ¿qué es?

El alectinib, es un cohibidor de la quinasa que está indicado para tratar a los pacientes con cáncer anaplásico de pulmón de células no pequeñas linfoma quinasa (ALK)-positivo, que tienen metástasis que han progresado mientras recibía la terapia con crizotinib o para los pacientes que son intolerantes al crizotinib.

El alectinib es un cohibidor de ALK—una terapia dirigida que interrumpe la actividad de las proteínas de ALK mutadas. Más o menos un de 5 % de los tumores del NSCLC (carcinoma de pulmón que no es de células pequeñas) que tienen una alteración en el gen ALK.

La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) aprobó el para el alectinib para el tratamiento de ciertos pacientes que tienen cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

La aprobación incluye a los pacientes que tienen cáncer metastático de pulmón que no han recibido dosis previas, y en los casos cuyos tumores muestran una modificación en el gen ALK (enfermedad que se conoce como cáncer de pulmón con ALK) que provoca el cáncer. Según las normas de la aprobación, hay que realizar una prueba también aprobada por la FDA para logra la identificación de la mutación en el gen ALK.

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En unos ensayos, los pacientes que fueron tratados con el alectinib pudieron vivir más del doble de tiempo sin que volviera o se agravara la enfermedad, que en los pacientes que fueron tratados con el crizotinib. El alectinib tuvo mejores resultados también en la prevención de la diseminación y del desarrollo del cáncer cerebral y el sistema nervioso central (SNC).

Pero todavía no ha transcurrido el tiempo necesario para realizar el seguimiento de los pacientes en el ensayo, para poder llegar a determinar si el alectinib también ayuda a mejorar la supervivencia de los pacientes en general.

El alectinib sin dudarlo es una de las mejores opciones de primera línea para las personas con cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con la proteína ALK, pero el ceritinib y el crizotinib también fueron certificados para los casos en estas circunstancias y pueden llegar a tomar en cuenta para ciertos pacientes.

El alto costo del alectinib a lo mejor resulta un problema para la mayoría de los pacientes, en cuanto a la disponibilidad de la terapia.(Ver artículo cetrorelix)

Nombre comercial

En el mercado farmacéutico el nombre comercial de el alectinib es: ALECENSA, que viene en presentación de capsulas de 150 mg.

Mecanismo de acción

El alectinib es un inhibidor de la tirosina kinasa dirigida contra a la proteína ALK y RET. En ensayos realizados in vitro del alectinib, cohíbe la fosforilación de la proteína ALK y la activación que es mediada por la proteína ALK de las proteínas encargadas de la señalización STAT3 y la enzima AKT, reduciendo la viabilidad celular tumoral en gran cantidad de las líneas celulares que contienen las fusiones, las amplificaciones, o la activación de mutaciones de la proteína ALK.

El principal metabolito activo del alectinib, es el M4, demostrando in vitro una potencia y acción parecida al producto de origen.

Tanto el alectinib como su metabolito M4, han llegado a demostrador su acción in vitro e in vivo en contra de algunas formas mutantes de la enzima ALK, inclusive de ciertas mutaciones que fueron identificadas en tumores de pulmón de células no pequeñas en los pacientes que han presentado progreso con el tratamiento con el crizotinib.

En los ensayos con ratones que fueron implantados con tumores que contienen fusiones ALK, la aplicación de el alectinib dio como respuesta una acción antitumoral y una supervivencia más larga, inclusive en los ensayos con ratones que fueron implantados por la vía intracraneal.

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Farmacocinética

La farmacocinética del alectinib y de su metabolito activo M4, se han determinado en algunos pacientes que tienen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) ALK-positivos y en las personas saludables.

En los pacientes, el valor promedio de las cantidades plasmáticas máximas dentro del estado estacionario (Cmax, ss) es de 665 ng/ml para el alectinib y de 246 ng/ml (45%) para el M4. El área bajo la curva de 0 a 12 horas (AUC0-12 h, SS) para el alectinib es de 7430 ng * h/ml y de 2810 ng * h/ml para el M4. La fármacocinética de el alectinib es de forma lineal en el intervalo de la dosis de 460 mg a 900 mg aplicada con alimentos.

Tanto el alectinib como su metabolito activo M4, llegaron a alcanzar cantidades dentro del estado estacionario al finalizar los siete (7) días. La acumulación promedio es de seis (6) veces aproximadamente tanto para el alectinib como para el M4.

Tras la aplicación de 600 mg de el alectinib dos veces por día junto con los alimentos, las cantidades máximas se llegaron a alcanzar a las cuatro (4) horas en los pacientes que tienen CPCNP ALK-positivos. La biodisponibilidad absoluta es 37% en las condiciones de alimentación. Un contenido alto en grasas en las comidas y altos en calorías llegan a incrementar la exposición combinada (AUC 0-inf) de el alectinib, y de su metabolito M4 tres (3) veces posteriormente a la aplicación por vía oral de una dosis única de 600 mg.

El volumen de distribución aparente es de 4.016 litros, para el alectinib y 10,093 litros para el M4. Tanto el alectinib como su metabolito se mezclan de manera extensa (más del 99%) a las proteínas plasmáticas de los seres humanos, de manera independiente a la concentración del medicamento.

Las cantidades de el alectinib dentro del líquido cefalorraquídeo de los pacientes que tienen CPCNP ALK-positivo son aproximadamente muy similares a las cantidades libres dentro del plasma.

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Ensayos realizados in vitro indican que el alectinib no es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), al contrario de su metabolito activo si lo es. Ninguno de los dos compuestos, Alectinib y M4, son los sustratos de la proteína de resistencia del cáncer de mama ni de los polipéptidos que transportan los aniones OATP1B1, o OATP1B3.

La depuración aparentemente (CL/F) es 81,9 L/hora para el alectinib y 217 L/hora para el M4. La semi-vida de eliminación es de alrededor de treinta y tres (33) horas para el alectinib y de unas treinta y un (31) horas para M4 en los pacientes que tienen CPCNP ALK-positivos. El alectinib se metaboliza por medio de la isoenzima CYP3A4 a su principal metabolito activo M4. El alectinib y el M4 son los primordiales restos que circulan en plasma, y de esta manera constituyen el 76% de la radiactividad total.

El noventa y ocho por ciento (98%) de la radiactividad se elimina en las heces tras la aplicación vía oral de una dosis única radiomarcada de el alectinib con los alimentos. Y de un ochenta y cuatro por ciento (84%) de la dosis se elimina en las heces como el del alectinib intacto y un seis por ciento (6%) de la dosis se elimina como M4. La eliminación de la radiactividad por la orina es menor de 0,5% de la dosis aplicada de el radiomarcado de el alectinib.

Indicaciones

El alectinib se indica para el tratamiento de ciertas clases de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que se han diseminado a otros lugares del organismo. El alectinib forma parte de la clase de fármacos que se conocen como inhibidores de la quinasa. Funciona bloqueando la acción de una proteína no normal que emite señales a las células del cáncer para que estas se multipliquen. Esto colabora a retrasar o bloquear la propagación de las células cancerígenas. (Ver artículo dexametasona)

El alectinib está indicado para la terapia de los pacientes adultos que tiene una clase de cáncer de pulmón que se denomina: cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Se usa si el cáncer de pulmón es: ALK positivo: esto es que las células cancerígenas tienen un gen defectuoso que genera una enzima que se denomina ALK (quinasa del linfoma anaplásico) y si se encuentra en estado avanzado.

El alectinib se puede prescribir como la primera terapia para el cáncer de pulmón o si el paciente ya ha sido tratado anteriormente con un fármaco que contiene el crizotinib.

Cómo actúa el alectinib

El alectinib actúa bloqueando la actividad de la enzima conocida como tirosina quinasa ALK. Las formas no normales de dicha enzima (que se debe a una falla en el gen que la origina) ayudan a la estimulación del desarrollo de las células cancerígenas. El alectinib puede llegar a retrasar o detener la progresión del cáncer. Puede también ayudar a disminuirlo.

Dosis

El alectinib vienen en presentaciones de cápsulas para consumir por la vía oral. Habitualmente se consume junto con alimentos dos (2) veces cada día. Tome el alectinib a la misma hora todos los días. Debe seguir con atención las instrucciones que están en la etiqueta del medicamento, y se lo necesita consulte con el médico para que le aclare todas las dudas. Tome el alectinib como está indicado. No ingiera una mayor o menor cantidad del fármaco, ni altere la frecuencia de lo indicado por el médico.

  • Para tratar los de pacientes que tienen cáncer anaplásico de pulmón no microcítico metastásico linfoma quinasa (ALK) positivo que hayan tenido una progresión durante la terapia de el crizotinib, o que tengan intolerancia a este medicamento.

Aplicación oral

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Para los pacientes adultos: la dosis recomendada es de 600 mg por la vía oral dos (2) veces por día acompañado con las comidas. El alectinib debe ser administrado hasta que se logre una progresión de la enfermedad o se presente una toxicidad no aceptable. (Ver artículo tiamazol)

La disminución de la dosis se debe realizar de la manera siguiente en función de la posible gravedad de los reacciones adversas:

La dosis de inicio: es de 600 mg por vía oral dos (2) veces por día.
La primera disminución: es a 450 mg por la vía oral dos (2) veces por día.
La segunda disminución: es a 300 mg por la vía oral dos (2)veces por día.
Se debe suprimir si los pacientes no tienen la capacidad de tolerar la dosis diarias de 300 mg dos (2) veces por día.

Contraindicaciones

El alectinib se encuentra contraindicado para los pacientes que tienen alergia o hipersensibilidad al medicamento, o a cualquiera de los elementos que componen su fórmula.

Se han presentado elevaciones de la aspartato aminotransferasa (AST) de más de cinco (5) veces el límite por arriba de los índices normales en el 3,6% de los pacientes, y un incremento de la enzima ALT de más de cinco (5) veces el límite por arriba de los índices normales en el 4,8% de los pacientes. Las elevaciones de bilirrubina de más de tres (3) veces el límite por arriba de los índices normales se observaron en el 2,8% de los pacientes.

La gran mayoría de estos acontecimientos se presentaron en los primeros dos (2) meses del tratamiento. Cuatro (4) pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento debido a el ascenso de grado 3-4 de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o de la enzima ALT, y tres (3) pacientes suspendieron el alectinib por los ascensos de la bilirrubina de grado 3.

Se debe vigilar la función hepática, inclusive la enzima ALT, aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total antes y cada dos (2) semanas durante los primero dos (2) meses del tratamiento, y posteriormente de forma periódica mientras dure el tratamiento.

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La presencia de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) /neumonitis de grado 3 se presentó en uno (1) de los 253 pacientes que fueron expuestos a el alectinib en los estudios clínicos. Si se llegara a observar un agravamiento de los síntomas respiratorios que son indicativos de EPI/neumonitis (como son por ejemplo la disnea , la tos y la fiebre) se debe suprimir de manera inmediata la terapia con el alectinib.

El alectinib puede llegar a producir bradicardia. Se han presentado casos de bradicardia en el 7.5% de los pacientes que fueron tratados con este medicamento. El 20% de los pacientes que fueron tratados con el alectinib de los que se tienen electrocardiogramas (ECG) seriados dieron como resultado una frecuencia cardíaca menor a 50 latidos/min. Es recomendable llevar un control de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca de forma regular. En los casos que se observe bradicardia asintomática no se requiere el ajuste de la dosis.

Cuando la bradicardia es sintomática, se debe suspender el alectibib hasta que se logre una frecuencia cardíaca de sesenta (60) pulsaciones/minuto y se debe valorar la aplicación de otros fármacos que puedan llegar a provocar bradicardia. Se debe discontinuar de forma permanente el alectinib, en los casos de los pacientes que presenten bradicardia potencialmente mortal si no se llega a identificar algún fármaco concomitante que tenga una contribución a la misma.

Se presentó mialgia (dolor a nivel musculoesquelético) en el veintinueve por ciento (29%) de los pacientes. La influencia de la milagia de grado 3 fue del 1,2% y en el 0.8% de los pacientes que sufrieron modificaciones de las dosis de el alectinib. Por otra lado, se presentaron elevaciones de la creatina-fosfocinasa (CPK) en el 43% de los docientos dieciocho (218) pacientes, siendo la incidencia de grado 3 de elevaciones de la creatina-fosfocinasa (CPK) del 4,6%.

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El tiempo promedio para lograr llegar a una elevación de la creatina-fosfocinasa (CPK) de grado 3 fue de unos catorce (14) días, y en el 5% de los pacientes que sufrieron modificaciones de la dosis.

Los pacientes deben ser advertidos de que informar de cualquier dolor muscular que no tenga explicación o si presenta debilidad muscular. Se deben evaluar los niveles de la creatina-fosfocinasa (CPK) al menos cada dos (2) semanas en el primer mes del tratamiento, y según se indique clínicamente en los pacientes que presenten síntomas. Dependiendo de la gravedad de la elevación de la creatina-fosfocinasa (CPK), de debe suspender el alectinib y se debe reanudar o diminuir la dosis una vez que se controle ésta.

Toxicidad

Hasta el momento no se han realizado ensayos de carcinogenicidad con el alectinib. El alectinib no resultó mutagénico in vitro en el estudio de mutación inversa realizado en bacterias (Ames), pero resultó positivo en el estudio de micronúcleos con un incremento del número de micronúcleos en la médula ósea de los roedores. El mecanismo de inducción de los micronúcleos es una segregación no normal de los cromosomas (aneugenicidad) y no un efecto clastogénico (modificaciones estructurales de los cromosomas).

No se han hecho ensayos en animales para poder evaluar el efecto que tienen el alectinib sobre la fertilidad. No se presentaron efectos adversos sobre los órganos reproductores tanto masculinos como femeninos en los ensayos generales toxicidad, realizados en roedores y monos. (Ver artículo progesterona)

En un ensayo previo de toxicidad embriofetal, la aplicación de el alectinib a conejos por medio de una sonda oral por un período de organogénesis dio como resultado el aborto o la muerte completa embriofetal con dosis que eran tóxicas para la madre de unos 27 mg/kg/día (un aproximado de 2,9 veces la dosis en seres humanos que fueron tratados con el alectinib 600 mg BID ), en tres (3) de las seis (6) conejas que estaban embarazadas.

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Los tres (3) conejas embarazadas restantes que formaban este grupo mostraron poca cantidad de fetos vivos, reducción del peso tanto del feto como de la placenta, y la presencia de una arteria sucllavia retroesofágica.

En un ensayo sobre el desarrollo embrionario y fetal preliminar de los roedores, la aplicación del alectinib durante la organogénesis dio como resultado la pérdida total de la camada en todas las ratas que estaban embarazadas que recibieron la dosis de 27 mg / kg / día, (que es un aproximado de 4,5 veces por encima de la dosis estimada en los humanos que fueron tratados con 600 mg de el alectinib).

Las dosis que se realizaron mayores o iguales a los 9 mg/kg/día dieron lugar a la toxicidad de la madre, así como también la toxicidad en el desarrollo inclusive una reducción del peso fetal, la dilatación de las pupilas, y del ureter, los ventrículos pequeños que tienen la pared delgada, y disminución de la cantidad de vértebras sacras y caudales.

Reacciones adversas

Algunas de las reacciones adversas más graves son:

-La hepatotoxicidad (también conocida como enfermedad hepática tóxica provocada por fármacos o drogas).
-La enfermedad pulmonar intersticial y o una neumonitis (inflamación pulmonar limitada).
-La presencia de bradicardia (disminución de la frecuencia de contracción cardíaca a 60 latidos por cada minuto).
-Dolor muscular y óseo (mialgia) y la elevación de los niveles de la creatina-fosfocinasa (CPK).
-La presencia de toxicidad de tipo embriofetal.

Estos efectos se dieron en estudios clínicos que fueron realizados en condiciones muy distintas; las tasas de reacciones no deseadas que se presentaron en los estudios clínicos de un medicamento, no son comparables de manera directa con las tasas de estudios clínicos realizados a otro medicamento y puede que no reflejen los resultados que se presentaron en la práctica.

Se evaluó la seguridad de el alectinib en doscientos cincuenta y tres (253) pacientes que tenían cáncer de pulmón de células no microcíticas ALK-positivas, que recibieron tratamiento con el alectinib en dosis de 600 mg por la vía oral dos veces por día en dos (2) estudios clínicos.

El promedio de la duración de la exposición al medicamento fue de alrededor de unos nueve (9) meses . Ciento sesenta y nueve pacientes (169) que representa el 67% fueron expuestos al alectinib por un tiempo mayor a 6 meses, y los cien (100) pacientes que representa el 40% que fueron expuestos por más de un año al medicamento. (Ver artículo clorotrimeton)

Se presentaron reacciones adversas de gravedad en el diecinueve por ciento (19%) de los pacientes. Las reacciones adversas graves que se presentaron con mayor frecuencia fueron: la embolia pulmonar (1,2%), la disnea (1,2%), y la  hiperbilirrubinemia (1,2%).

Las reacciones adversas fatales se presentaron en 2,8% del total de los pacientes, que incluyeron: las hemorragias (0,8%), las perforaciones intestinales (0,4%), la disnea (0,4%), la embolia pulmonar (0,4%), y la endocarditis (0,4%). En el seis por ciento (6% ) de los pacientes la terapia con el alectinib tuvo que ser suspendida de forma permanente debido a las reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia que llevaron a la suspensión del tratamiento  fueron: la hiperbilirrubinemia (1,6%), el incremento de los niveles de ALT (1,6%), y el incremento de los niveles de AST (1,2%). En general, el veintitrés por ciento (23%) de los pacientes que comienzan la terapia con la dosis que se recomienda necesita por lo menos una disminución de la dosis.

El promedio de tiempo para la primera reducción de la dosis fue de unos cuarenta y ocho (48) días. Las reacciones adversas con más frecuencia que dieron lugar a las disminuciones de las dosis o a la suspensión fueron: los incrementos de los niveles de la bilirrubina (6%), CPK (4,3%), ALT (4,0%), y AST (2,8%) y por último vómitos (2,8%).

Existen otras reacciones adversas que se presentaron en menos del 10% de los casos: fatiga, estreñimiento, retención de líquidos (edemas), dolor muscular y óseo (mialgia), tos, náuseas, vómitos, rash, dolor de cabeza (cefalea), diarrea, dolor de espalda, disnea, incremento del peso, modificaciones en la visión.

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Interacciones

No se presentó ningún efecto de cierta significancia cuando el alectinib (ni de su metabolito M4) se aplicó de forma  concomitantemente con el posaconazol (que es un fuerte cohibidor de CYP3A), con la rifampicina (que es un fuere inductor del CYP3A), o un elemento reductor de ácido (como es el esomeprazol).

Tampoco se han presentado efectos que tengan un significado a nivel clínico cuando se aplicó el alectinib en conjunto con el midazolam (que es un sustrato de CYP3A), o la repaglinida (que es un sustrato de CYP2C8). En algunos ensayos realizados in vitro los resultados sugieren que el uso de el alectinib y de el M4 no cohiben el CYP1A2, ni el 2B6, ni el 2C9, ni el 2C19 o el 2D6.

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En ensayos realizados in vitro los resultados indican que el uso de el alectinib y de el M4 cohiben la P-gp y BCRP. Por el contrario el uso del alectinib no cohibió el OATP1B1, el OATP1B3, el OAT1,el  OAT3, o la acción de transporte del OCT2 in vitro.

Embarazo

A partir de los distintos resultados de los ensayos realizados en animales y de el mecanismo de acción, de el alectinib puede ocasionar daño en el feto cuando es aplicado en pacientes embarazadas.

La aplicación de el alectinib a las ratas y a las conejas que se encontraban preñadas durante el tiempo de la organogénesis dio como resultado una toxicidad de tipo embriofetal, y los abortos que se presentaron con el uso de las dosis tóxicas para las madres, que fueron expuestas, fue de aproximadamente dos coma siete (2,7) veces a las que se presentaron en los seres humanos que consumieron una dosis de el alectinib de 600 mg dos (2) veces por día.

Las pacientes en gestación deben estar al tanto de los posibles riegos que existen para el feto durante las terapias con el alectinib.

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Se debe realizar una asesoría a las mujeres que están en capacidad de reproducirse para que usen algún método anticonceptivo que sea eficaz durante la terapia con el alectinib, y por lo menos durante una (1) semana posteriormente a la última dosis del tratamiento con el alectinib.

Este artículo es netamente de carácter informativo, en ningún momento se intenta sustituir la opinión del médico especialista, por eso insistimos en que siempre se debe consultar con el médico antes de comenzar cualquier tratamiento con medicamentos, porque solamente él es la persona que puede indicar el uso de fármacos con la seguridad y la responsabilidad del caso.