El palbociclib, se usa en conjunto con otros fármacos, para el tratamiento de varios tipos de cáncer de seno avanzado con receptores hormonales positivos.
Nota importante
Este artículo es de índole informativo, no se pretende usurpar la opinión o el asesoramiento del médico especialista, por el contrario, le recomendamos que lo visite antes de ponerse en tratamiento con este o con cualquier fármaco ya que auto medicarse puede resultar ser perjudicial para su salud, así que a cuidarse y ser responsable con usted mismo.
¿Qué es el palbociclib?
Para comenzar, es importante acotar que la FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó una tratamiento dirigido con ribociclib (Kisqali®) y también palbociclib (Ibrance®), para ser usado en los tratamientos iniciales para pacientes con cáncer de seno. Estos dos fármacos han sido autorizados en conjunto con inhibidor de la aromatasa para terapias en mujeres posmenopáusicas con cáncer metastático avanzado de seno con receptores de hormonas y sin HER2.
Este medicamento en su forma de etanosulfonato, lo catalogan como un agente que cumple con la función de impedir la kinasa dependiente de ciclina, la cual se usa comúnmente en conjunto a otro fármaco denominado letrozol en los tratamientos dirigidos para pacientes con cáncer de mama, avanzado, estrógeno positivo. (El siguiente articulo: Lapatinib puede ser de su interés).
Mecanismo de acción
Como se mencionó anteriormente, este fármaco actúa interrumpiendo la quinasa dependiente de ciclinas CDK 4 y CDK6. En terapias In vitro, este fármaco ayuda a disminuir el incremento en cantidad de las células de líneas celulares de cáncer de mama. Ahora bien, es válido acotar que los tratamientos que se basan en las líneas celulares de cáncer de mama que son aplicadas en conjunto con antiestrógenos (el clomifeno y el tamoxifeno) ayudan a la reducción de la proteína retinoblastoma (Rb).
Así como también interviene en la reducción de la fosforilación, resultante de la expresión y la señalización de E2F reducida, y por el contrario participa en el incremento de la interrupción del desarrollo en comparación con el tratamiento con cada fármaco por separado.
Por otro lado, tenemos que, en los tratamientos in vitro que están relacionados con las líneas celulares de cáncer de mama ER-positivos que se combinan con estos medicamentos y con los antiestrógenos logran un incremento de la senescencia celular, la cual se logra mantener por un periodo de tiempo máximo de aproximadamente 6 días, luego de que el cuerpo ha excretado el medicamento.
En muchos estudios «in vivo» que se han realizado utilizado un prototipo de xenoinjerto de cáncer de mama ER-positivo proveniente de un paciente, arrojaron como resultado que la unificación de palbociclib y letrozol, logra incrementar la interrupción de la fosforilación de Rb, así también como el desarrollo tumoral. Estos fármacos son muchos más eficientes juntos, cuando se compara su eficacia por tratamientos separados.
Farmacocinética
Para comenzar, es válido mencionar que la farmacocinética de este medicamento ha sido estudiada tanto en pacientes que gozan de buena salud, como en pacientes que padecen de tumores sólidos, en la cual podemos incluir aquellas que sufren de cáncer de mama avanzado.
Luego de que se ha procedido a la administración por vía oral del medicamento, la densidad plasmática máxima, es decir, la concentración máxima, se comienza a detectar aproximadamente a las 6 a 12 horas. En relación a la biodisponibilidad absoluta media del fármaco, luego de que se la administrado a la paciente una dosis de 125 mg es de 46%.
Ahora bien, muchos expertos opinan que las con dosis que oscilan desde de 25 mg a 225 mg, la farmacocinética del medicamento es complemente lineal.
Por otro lado, tenemos el estado estacionario, la cual según investigaciones realizadas, se obtiene luego de que han transcurrido 8 días de la administración constante una sola vez al día.
Por consiguiente, cuando la administración de ese medicamento se realizar de manera constante una vez al día, el nivel de acumulación media es de 2,4.
En cuanto a la absorción de este fármaco y la exposición, se considera que son porcentajes realmente bajos, contando con un 13% aproximadamente en aquellos pacientes que están sometidos a terapias de ayuno. En relación al consumo de alimentos, según la revisión de los reportes, dejan evidencia que incrementa la exposición del fármaco, específicamente en esta población, sin embargo no afecta de una manera significativa, la exposición del medicamento en pacientes que no son sometidos a terapias de ayuno.
Por consiguiente, es importante aclarar que el consumo de alimentos puede disminuir la variabilidad interindividual de la exposición de este fármaco, por lo cual es altamente recomendado que al paciente se le administre la dosis que le corresponde en combinación a los alimentos.
Por otro lado, tenemos que la combinación de este fármaco a las proteínas plasmáticas humanas «in vitro» cuenta con un nivel aproximado del 85%. Sin orden de la densidad en un nivel de concentración de 500 ng / ml a 5000 ng / mL y por consiguiente la capacidad que tiene este medicamento para distribuirse es de 2.583 L (26% CV).
A lo largo del tiempo, se han realizado innumerables estudios tanto «in vitro» como «in vivo». Dichos estudios han dejado en evidencia que este fármaco pasar por un metabolismo hepático en seres humanos. Luego de que al paciente se le administre una dosis única oralmente de 125 mg de 14C del fármaco, las zonas metabólicas de dicho medicamento que se relacionan son la oxidación y la sulfonación, también participan vías como la acilación y glucuronidación.
Adicionalmente a lo expresando anteriormente, este medicamento se transforma de manera amplia y la cantidad del medicamento que no suele ser alterado es del 2,3%, así como el 6,9% de la radioactividad en heces y orina, respectivamente. Ahora bien, en relación a las heces y al conjugado del ácido sulfámico de este medicamento es el más importante elemento, la cual está representado con el 26% de las dosis que son administradas.
Con relación al aclaramiento de ese fármaco, es de 63.1 L/h y la semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 29 horas, específicamente en aquellos pacientes que padecen de cáncer de mama bastante avanzado.
Toxicidad del palbociclib
En relación a este tema, hasta nuestros dias, no se han realizado estudios específicos de la aparición y desarrollo de un cáncer que se relacione con el palbociclib. Ahora bien, en un estudio in vitro realizado, este medicamento dejó evidencia de ser clastogénico, específicamente en un experimento basado en micronúcleos en células de ovario pertenecientes a hámster chino e «in vivo» en la médula ósea de ratas macho, a los cuales se les administraron dosis de 100 mg/kg/ por día por un periodo de tiempo de tres semanas.
Ahora bien, el efecto clastogénico que mostró este medicamento se generó mediante un mecanismo aneugénico. Por otro lado, se tienen registros de que este medicamento no dejó evidencias de ser mutagénico en una mutación inversa (Ames) bacteriana «in vitro», por lo que no ocasionó mutaciones cromosómicas estructurales.
También se realizaron estudios que se relacionaron con la fertilidad, se utilizaron ratas hembras para estos experimentos y el resultado que se obtuvo fue el esperado, ya que este medicamento no causó ningún tipo de alteración en el apareamiento o la fertilidad, aún con la administración de dosis de hasta 300 mg/kg/ por día que los expertos indicaron que fueron hasta 4 veces más altas que las que normalmente suelen ser expuestos los humanos.
Por otro lado, tampoco se detectaron efectos secundarios que estuvieran relacionados con los tejidos reproductivos femeninos, aunque en esta oportunidad se utilizaron dosis repetidas de 300 mg/kg/ por día en la rata y mg/kg/ por día en el perro, en dicho estudio los especialistas dejaron claro que estas dosis era aproximadamente 6 veces más altas que las que son administradas a los humanos.
Con relación a la fertilidad en los machos, hasta el día de hoy no se han realizado estudios que involucre también a este medicamento, pero algunos estudios de toxicidad con dosis repetidas se pudo detectar una degeneración testicular en ratas y perros con las dosis de 30 y 0,2 mg / kg / por día, respectivamente.
En estos estudios se indicó que estas dosis de palbociclib eran 11 y 0,1 veces más altas que las que usualmente suelen ser administrada a los seres humanos. Ahora bien, estos resultados se pudieron revertir parcialmente en ambos animales luego de trascurrir 12 semanas sin terapia con este medicamento.
Adicionalmente, en los estudios de toxicidad crónica que tuvieron un periodo de duración de 27 semanas y en la cual se utilizaron ratas, se lograron detectar ciertas alteraciones en el en el metabolismo de la glucosa (glucosuria, hiperglucemia, reducción de la insulina), la cual estuvo estrechamente asociada con alteraciones en el páncreas, como por ejemplo: células de los islotes vacuolización), en el ojo, como por ejemplo: cataratas , degeneración del objetivo, en los dientes, como por ejemplo: degeneración / necrosis de ameloblastos en crecimiento activo dientes.
Y finalmente se observaron alteraciones en el riñón, como por ejemplo: vacuolización túbulo, nefropatía crónica progresiva, así como también en el tejido adiposo con atrofias, la cual fueron más vistas en los machos con dosis de mg/kg/ por día, según los especialistas, estas dosis de palbociclib fueron 11 veces más altas que las frecuentemente indicadas a los humanos.
Es válido destacar, que varios de los descubrimientos, como glucosuria / hiperglucemia, vacuolización de células de islote pancreático, renal de túbulo y vacuolización, se pudieron detectar en la investigación luego de transcurrir aproximadamente 15 semanas con la administración de las dosis de palbociclib sin realizar tipo de pausa en las ratas, sin embargo la incidencia y la severidad no resultaron ser altos.
Ahora bien, al cabo de transcurrir 39 semanas aproximadamente, los cambios del metabolismo de la glucosa o las alteraciones que se pudieron detectar tanto en el páncreas, los ojos, los dientes, el riñón, como en el tejido adiposo, no se observaron los sujetos perros con relación a la investigación para detectar la toxicología con dosis constantes.
Nombre comercial
Ibrance®
Indicaciones y posología
Para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en conjunto con letrozol, la administración de estos medicamentos es frecuentemente por vía oral, en adultos la dosis aconsejable es de 125 mg, la cual debe ser ingerida una sola vez al día sin hacer ningún tipo de descanso durante un periodo de 21 días.
Ahora de cumplir ese periodo, el paciente debe tomar 7 días de descanso en la cual estará sin tratamiento, allí se cumplen los 28 días del ciclo del tratamiento.
Es válido acotar que el paciente debe tomar el palbociclib con las comidas y en combinación con letrozol, la cual tendrá una dosis de 2,5 mg, solo una vez al día. Estos medicamentos deben ser administrados todos los días sin ningún tipo de interrupción y el periodo de duración será de 28 días. El medico seguro le indicará a cada paciente que la toma del medicamento será a la misma hora todos los días.
En los casos en que el paciente comience a vomitar o simplemente por algún motivo se le olvide algunas de las dosis, no se debe ingerir una dosis adicional, debe esperar la hora de la siguiente dosis, la cual debe ser a la misma hora reglamentaria. Ahora bien, en ocasiones las dosis de este medicamento requieren ser ajustadas debido a la gravedad de las reacciones adversas que suelen generar.
En relación a las reacciones adversas hematológicas que sean de Grados 1 y 2, estas no requieren ningún tipo de ajustes en las dosis, pero en el caso de las reacciones adversas hematológicas de grado 3, tampoco es necesario modificar la dosis, solo si se están en presencia de una infección oportunística.
En cuanto a las reacciones adversas no hematológicas, tenemos las de grado 1 y 2, que no necesitan ningún tipo de ajustes en las dosis ya que en un comienzo se le indicaron al paciente, y las de grado > 3, que si no desaparecen luego de tratar al paciente con una terapia farmacológica, de debe interrumpir la administración de este fármaco hasta que puede retroceder al grado < 2 y colocar una dosis de 100 mg o 75 mg.
Por consiguiente, también se pueden presentar casos de modificaciones de dosificación, las cuales son necesarias debido a la aparición de efectos adversos, ahora bien, tenemos que si se necesita disminuir la primera dosis, deberá ser colocada a 100 mg la cual debe ser tomada por el paciente una sola vez por día. Si aún persisten los efectos adversos y se requiere que se vuelva a ajustar a dosis, entonces se le debe indicar al paciente una dosis de 75 mg por día.
En los casos que el paciente requiere que se le vuelva a ajustar la dosis por debajo de 75 mg, lo más recomendable es que suspenda por completo la administración de este fármaco, por el bienestar del paciente.
Contraindicaciones y precauciones
Según los estudios realizados a lo largo del tiempo, se han podido detectar reducciones en los recuentos de neutrófilos de Grado 3 (57%) o 4 (5%), en aquellos pacientes que se encuentran bajo un tratamiento con este medicamento en combinación con letrozol. Ahora bien, muchos especialistas aseguran que el tiempo aproximado para comenzar a presentar el primer episodio de algún tipo de neutropenia de grado, es de dos semanas y el periodo de duración de este episodio es de una semana.
En otros lugares se han reportado casos donde se ha estado en presencia de neutropenia febril, debido a estas situaciones los especialistas han decidido que al paciente mucho antes de comenzar un tratamiento con palbociclib, se le debe realizar un hemograma completo, así como también al comienzo de cada ciclo de la terapia.
Por consiguiente, si el especialista observa que al paciente se le presenta neutropenia de Grado 3 o 4 lo inmediato que realizará es la disminución de la dosis, el retrasos de los ciclos de tratamientos o simplemente va a suspender la terapia.
Es válido acotar, que en otro estudio que se llevó a cabo, se pudo evidenciar que las incidencias de infecciones fue mucho más elevadas en pacientes bajo tratamientos con palbociclib + letrozol en comparación a aquellos pacientes que se mantenían bajo tratamiento con soleo el medicamento letrozol. Es por ello, que se debe tener mucho cuidado con estos pacientes y los síntomas de las infecciones, en los casos en que se presenten se les deben tratar de forma adecuada y oportuna.
Adicionalmente a esto, se ha podido detectar embolia pulmonar con un ritmo más acelerado en los pacientes que por supuesto están bajo tratamiento con estos dos fármacos, en comparación a otros pacientes que solo son tratados con letrozol solo. Debido a esto, a estos pacientes se les debe tener bajo supervisión para poder detectar síntomas de la embolia pulmonar para proceder eficazmente ante su desarrollo y ponerlos bajo tratamiento especial.
Interacciones con otros fármacos
Este medicamento se metaboliza por las CYP3A y la sulfotransferasa SULT2A1 y en las terapias «In vitro» no se comporta como un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6 y tampoco induce a CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4, a las densidades clínicamente significativas.
Muchos expertos aseguran que la administración en conjunto del medicamento itraconazol en dosis diarias de 200 mg, junto con una dosis de 125 mg de palbociclib, dio como resultado un incremento del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas y de las concentraciones máximas del ultimo en aproximadamente un 8 7% y 34%, todo esto en comparación a los pacientes que solo reciben dosis de 125 mg de palbociclib sin combinarlo con ningún otro fármaco.
Ahora bien, con relación a la administración en conjunto de la rifampicina con dosis de 600 mg con dosis de 125 mg palbociclib, ocasionan una reducción considerable del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas y la concentración plasmática máxima del palbociclib en aproximadamente 85% y 70% respectivamente, esto en relación a la administración de una dosis de 125 mg de palbociclib solo, sin combinarlo con cualquier otro fármaco.
Es importante mencionar, que el medicamento palbociclib es considerado como un inhibidor débil de CYP3A en los casos en que es administrado en dosis aproximadas de 125 mg hasta obtener un equilibrio en los pacientes.
Por consiguiente, se realizó un estudio basado en la interacción farmacológica donde se utilizaron pacientes en perfecto estado de salud y se les administró midazolam junto con palbociclib, con lo cual se detectó un incremento de los valores de concentración plasmática máxima y del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en un 61% y 37%, respectivamente.
Ahora bien, en otro estudio también realizado por expertos en la materia que tuvo relación a la interacción farmacológica en pacientes en perfecto estado de salud, se les administró una dosis de 125 mg de palbociclib y varias dosis de rabeprazol, los resultados fueron los siguientes: la concentración plasmática máxima del palbociclib tuvo una reducción del 41%, con relación al área bajo la curva de concentraciones plasmáticas no tuvo mucho efecto, solo tuvo una disminución del 13%.
Es válido acotar también, que un estudio realizado en base a la interacción entre medicamentos que fue enfocado a los pacientes que padecen de cáncer de mama, se logró evidenciar que entre los fármacos que se estudiaron no pudieron detectar ningún tipo de interacción entre el palbociclib y el letrozol cuando se combinan en un tratamiento.
Palbociclib en el embarazo y Lactancia
Con relación a la administración de este medicamento en el embarazo, existen ciertos descubrimientos solo en animales, pero los especialistas basados en estos resultados indican que este fármaco puede ocasionar severos daños en el feto si se le receta a una paciente que se encuentra en periodo de gestación.
Todo esto, debido a que en los estudios en los que fueron utilizados solo animales se pudo evidenciar que este fármaco tuvo efectos teratogénicos y fetotóxicos, las dosis que se les administró a estos animales fueron aproximadamente 4 veces más altas a las dosis que frecuentemente se les suele administrar a los seres humanos.
Ahora bien, unas de las primeras recomendaciones que van a recibir las pacientes féminas que se encuentran en etapa reproductiva que deben utilizar un método anticonceptivo bastante efectivo ya adecuado, para evitar el embarazo durante el tratamiento con este tratamiento y por lo menos durante 2 después luego de que el tratamiento se haya terminado.
Es muy importante que tenga en cuenta de que en el caso de quedar embarazada bajo el tratamiento se lo debe informar al médico lo más pronto posible, el mismo sabrá qué decisión tomar ante tal situación. Ahora en el caso de los pacientes hombres y según las evidencias que se pudieron recolectar en los estudios con animales, la fertilidad en estos se puede ver afectada en cualquier momento del tratamiento.
Ahora con relación a la administración de este medicamento cuando la mujer se encuentra en periodo de lactancia, los especialistas afirman que por los momentos se desconoce si dicho fármaco logra pasar a la leche materna. Solo por referencia de otros medicamentos que si logran traspasar a la leche materna y ocasionar ciertos efectos adversos en los niños lactantes, se recomienda que la paciente suspenda la lactancia cuando se encuentra bajo el tratamiento con el palbociclib.
Reacciones adversas del fármaco
La confianza del palbociclib con dosis de 125 mg por día mas la administración conjunta del letrozol con dosis de 2,5 mg por día, en comparación al letrozol por si solo se logró evidenciar en un estudio. En dicho estudio se utilizaron 160 pacientes con cáncer de mama avanzado con ER-positivo, HER2- negativo que se sometieron a un tratamiento anteriormente, en los cuales solo a 83 de ellos se les administró el palbociclib.
El periodo de duración dicho tratamiento con relación al palbociclib, fue de aproximadamente de 13,8 meses, por el contrario al letrozol, que el periodo de duración fue solo de 7,6 meses. Se tuvieron que disminuir las dosis debido a los efectos adversos que se detectaron en el 36% de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de estos fármacos.
En otros casos se tuve que suspender por completo el tratamiento, esto se observó en el 8% de los pacientes que también fueron recibieron el tratamiento combinado de palbociclib más letrozol y también se tuvo que suspender el tratamiento a aquellos pacientes que estaban recibiendo solo dosis de letrozol, este caso se observó solo en el 3%.
Los efectos adversos responsables de la suspensión del tratamiento a los pacientes a quienes se les administró la combinación de letrozol + palbociclib, que estuvieron presentes fueron: la neutropenia en un 6%, la astenia que contó con un 1%, al igual que la fatiga con el 1%. Por otra parte, es importante acotar cuales fueron los efectos adversos más frecuentes que contaron con un 10% de incidencia.
En el tratamiento de palbociclib + letrozol, lo efectos más frecuentes fueron: neutropenia, leucopenia, fatiga, anemia, infección de las vías respiratorias, náuseas, estomatitis, alopecia, diarrea, trombocitopenia, disminución del apetito, vómitos, astenia, neuropatía periférica, y epistaxis. Ahora en cuanto a los efectos más severos, se pudieron observar embolismo pulmonar (4%) y diarrea (2%).
También se pudo detectar un incremento en la incidencia de las infecciones en los pacientes que recibieron el tratamiento en combinación de palbociclib + letrozol con un 55%, cuando en el grupo que solo recibió el fármaco letrozol se pudo observar la incidencia de las infecciones en un 34%.
Ahora bien, a lo largo del tiempo se han revisado casos en donde se ha presentado casos de neutropenia febril, durante la administración del tratamiento con palbociclib. El trastorno de neutropenia de Grado 3 ha sido tratado mediante la disminución de las dosis, así como también el retraso de la misma, y en ocasiones han requerido la interrupción momentánea del tratamiento.
https://www.youtube.com/watch?v=O2N1xIC7058
Actualizado el 16 enero, 2020
