Aprende todo sobre el medicamento Osimertinib y más

Descubre todo sobre el osimertinib, es un fármaco empleado para el tratamiento carcinomas de pulmón de células no pequeñas con una modificación específica.Osimertinib

Nota importante

Este artículo es completamente de índole informativo, ya que nuestra intención no es usurpar la decisión o el asesoramiento de su médico de cabecera. Es muy importante que usted lo visite para que el mismo le realice todos los exámenes necesarios para poder determinar la enfermedad que lo aqueja y continuar con la indicación correcta del medicamento. Aprovechamos la oportunidad de recomendarle que no se auto medique ya que puede ser muy dañino para su salud.

Historia

En el año 2009 un grupo de médicos científicos comenzaron un programa de investigaciones para nuevos fármacos, y para el año 2012 ya había descubierto el osimertinib. La investigación se basó principalmente en la estructura y tuvo como meta, poder descubrir un inhibidor de EGFR de tercera generación la cual sería el encargado de combatir específicamente la forma T790M del receptor de EGFR.

Este medicamento fue dirigido hacia un tratamiento de gran importancia en Abril del año 2014 donde se enfocó en los resultados de los estudios de fase I, de esta manera dicho medicamento fue aceptado y aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) a través de un programa la cual es conocido como aprobación acelerada con un extra de revisión prioritaria. Todo esto sucedió exactamente en Noviembre del año 2015

Ahora bien, para el mes de Febrero del año 2016, la Agencia Europea de Medicamentos dio su aprobación momentánea de este medicamento, la cual estuvo basado en un procedimiento acelerado, esta aprobación fue la primera de su línea la cual se llevó a cabo dentro de este programa.

¿Qué es el osimertinib?

Este fármaco fue conocido hace mucho tiempo como mereletinib, fue elaborado por AstraZeneca, como un agente que logra impedir la tirosina kinasa, es frecuentemente usado en los tratamientos de pacientes que padecen de cáncer pulmonar no microcítico y que anteriormente estuvieron bajo terapias con otros fármacos, la cual también interrumpen la tirosina kinasa con una mutación específicamente la del gen del factor de crecimiento epidérmico T690M. (Ver articulo: ceritinib)

Nombre Comercial

Tagrisso®Osimertinib

¿Para qué sirve?

Como se indicó anteriormente, el osimertinib se utiliza comúnmente en tratamientos para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la cual este en estado avanzado o se encuentre en etapa metastático, la indicación de este medicamento también será relacionado si las células cancerígenas son empíricas para la mutación T790M en el gen que codifica el EGFR.

Ahora bien, es importante recalcar en este punto, que la mutación T790M puede estar presente por primera vez o simplemente estar adquirida luego de la terapia de primera línea con otros medicamento que también cumplan con la función de impedir la tirosina quinasa (TKI), como por ejemplo: el gefitinib y la afatinib.

Osimertinib

En muchos lugares del mundo, específicamente en los Estados Unidos, el estado T790M del paciente debe ser determinado mucho antes de que se le indique el tratamiento bajo este medicamento. Este procedimiento normalmente se lleva a cabo a través de una prueba de diagnóstico complementario, la cual es autorizada por el gobierno federal, es por ello que la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) acredito la Foundation One CDx para este proceso.

Por consiguiente, en otros lugares específicamente en Europa, la alteración T790M se puede detectar a través de un estudio basado en la secuenciación de próxima generación, la cual es completamente legal y un poco sensible. Es válido destacar, que los pacientes que son puestos bajo tratamiento con este fármaco, su resistencia comienza a desarrollarse aproximadamente a los 10 meses de comenzar a tomar osimertinib.

¿Cómo se debe usar osimertinib?

El osimertinib comúnmente se encuentra en las farmacias como pastillas o comprimidos, la cual se deben ingerir de forma oral. Según la opinión de algunos expertos se pueden tomar acompañados de comida o sin comida, pero la dosis será administrada una sola vez al día. El periodo de duración del tratamiento va a depender de los beneficios que el mismo medicamento le otorgue al paciente, así como también de los efectos secundarios que se generen.

El médico especialista siempre va a recomendar que la ingesta del medicamento se realice siempre a la misma hora todos los días. Es importante recordarle, que debe seguir todas y cada una de las indicaciones impartidas por su médico y en caso de que no entienda alguna indicación pídale al médico que repita la explicación, es de suma importancia que no se quede con la duda.

Ahora bien, como es importante esta parte, le volvemos a recalcar que debe tomar este medicamento tal cual como el médico le indique, no debe ingerir una cantidad más elevada o más baja, ni tampoco incremente la frecuencia, estas decisiones la toma directamente el medico lo que está tratando.

También le recomendamos, que en los casos en que no pueda tragar una pastilla completa, puede colocar la misma en 4 cucharadas (2 oz [60 ml]) de agua y comience a revolver hasta que la pastilla se deshaga y quede en pedazos mínimos, a continuación consuma la mezcla inmediatamente.

Osimertinib

Luego del anterior procedimiento, deberá verter de otra media taza (4 oz [120 mL]) a una taza de agua (8 oz [240 mL]) en el mismo vaso donde realizó la primera mezcla, proceda a enjuagar y a beberlo rápidamente, esto es para poder ratificar que está ingiriendo la dosis indicada por el médico.

Otras recomendaciones que consideramos importantes es que la hora de tomarse el medicamento, no debe utilizar agua carbonatada ni tampoco otro tipo líquido para deshacer la pastilla. Por ningún motivo triture la pastilla, ni proceda a calentar la mezcla que se tiene que tomar. En los casos en que cuente con un tubo nasogástrico (NG), solo su médico tratante es el capacitado para indicarle la mejor manera de tomar la mezcla a través del tubo NG.

Por otra parte, el médico tratante siempre estará al pendiente de los posibles efectos secundarios que se generen debido al tratamiento, a raíz de esto, el mismo tomará la decisión de disminuir la dosis o suspender de manera provisional el tratamiento. Otro punto importante, es que debe estar en total contacto con su médico para indicarle en todo momento como se siente con la terapia, no deje de tomar el medicamento sin antes hablar con el doctor.

Mecanismo de acción

Como lo hemos mencionado a lo largo de este artículo, este medicamento se comporta como un agente inhibidor del receptor de la kinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se logra desarrollar de manera permanente a algunas formas del EGFR mutante (T790M, L858R, y deleción del exón 19) en densidades 9 veces más bajas en comparación a las formas salvajes.

A lo largo del tiempo y gracias a innumerables estudios clínicos realizados se han podido detectar dos metabolitos farmacológicamente activos, que son conocidos como AZ7550 y el AZ5104. Estos metabolitos se transportan en el plasma, y según estos expertos aseguran que la cantidad equivale al 10% del fármaco original, y cuentan con ciertas características inhibitorias, bastante semejantes a los del medicamento que estamos tratando.

En el caso del metabolito AZ7550, dejó en evidencia que tiene una potencia semejante a la del medicamento que estamos tocando hoy día, en cambio el metabolito AZ5104 evidenció que cuenta con una potencia 8 veces más elevada pero que va dirigida hacia la deleción del exón 19 y frente a los mutantes T790M, así como también los de clase salvaje, pero en estos últimos la potencia 15 veces más elevada.

Osimertinib

Es válido resaltar, que este medicamento utilizado en tratamientos in vitro, también cumplió con la finalidad de impedir la actividad de HER2, HER3, HER4, ACK1, y BLK en las densidades clínicamente significativas.

En otras investigaciones, específicamente en cultivos de células tumorales y en tumores implantados donde se utilizaron solo animales, este medicamento evidenció que tiene actividad antitumoral contra las líneas CPCNP que son las que cuentan con mutaciones del EGFRs (T790M/L858R, L858R, deleción del exón 19 y en un grado mucho más bajo, incrementos del EGFR de tipo salvaje.

Ahora bien, cabe destacar que este medicamento se logra expandir a través del cerebro en muchas de las especies de animales, como por ejemplo: los monos, las ratas y el ratón. Este proceso es una magnitud de 2, en relación a los valores en plasma luego de que se ha llevado a cabo la administración del fármaco.

También es importante mencionar, que se ha podido detectar el retroceso del tumor, y a consecuencia de esto el incremento de la supervivencia de los animales que fueron tratados con este medicamento.

Farmacocinética

Comenzaremos indicando que según algunos estudios clínicos realizados, si al paciente se le administran dosis orales de 20 a 240 mg (es decir, 0,25 a 3 veces la dosis que es comúnmente recomendada), el área bajo la curva de la concentración de este medicamento, en el plasma frente al tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) tienden a incrementarse proporcionalmente.

Por otro lado, tenemos también que la ingesta de este medicamento por vía oral todos los días, trae como consecuencia una acumulación, la cual resulta ser 3 veces más elevadas con exposiciones en estado estacionario alcanzadas luego de que el paciente es sometido a 15 días de tratamiento.

Ahora bien, en el estado estacionario el resultado de la concentración máxima entre la concentración mínima fue de 1.6 y por consiguiente el tiempo aproximado para poder llegar a la concentración máxima es de 6 horas.Osimertinib

Luego de que el paciente haya ingerido una dosis de 20 mg de este medicamento por vía oral en combinación con algún alimento que sea elevado en grasa y en calorías, por ejemplo: 58 gramos de grasa y 1000 calorías, la concentración máxima y el área bajo la curva de la concentración de dicho medicamento se pueden relacionar perfectamente a las que fueron detectadas en aquellos pacientes que se encontraban en tratamientos de ayuno.

Con relación las concentraciones plasmáticas de este medicamento se redujeron al pasar de los dias y contaron con una semivida aproximada de 48 horas, así como un aclaramiento de 14,2 (L/h). En referencia a las zonas metabólicas más importantes del este medicamento, estuvieron presentes la oxidación y la de alquilación. Ahora bien, este medicamento el paciente lo excreta por las heces, según los expertos en niveles de 68% y muy poco por la orina que cuenta con un  14%.

Dosis recomendadas

Principalmente para los tratamientos de pacientes adultos que sufren de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) que se encuentra en estado avanzado o metastásico, y que cuenta con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M.

Mucho antes de que el paciente sea puesto bajo un tratamiento con este medicamento, es de mucha importancia que se detecte el estado de la mutación del EFGR T790M, este procedimiento se lleva a cabo utilizando el método de test validado.

Como bien sabe, la administración de este medicamento es por vía oral, en los pacientes adultos, la dosis altamente recomendada es de 80 mg, la cual debe ser ingerida solo una vez al día, el periodo de duración de este tratamiento va a depender de la evolución del paciente, es decir, del retroceso que se vaya observando en relación a la enfermedad o toxicidad inaceptable.OsimertinibSe han registro muchos casos en los que al paciente se le ha tenido de suspender completamente el tratamiento, así como también casos donde solo se ha requerido que la dosis sea disminuida, todo estos ajustes se realizan también acorde a la seguridad y al grado de tolerancia de cada paciente.

Por consiguiente, en los casos en que se requiera que la dosis sea reducida, pues la misma, recomiendan los especialistas que sea de 40 mg la cual deben ser administrados al paciente solo una vez al día. Es muy importante que sepa que los pacientes que padezcan de insuficiencia renal leve o moderada, los expertos no les indican la reducción de la dosis, en relación a la insuficiencia renal grave este medicamento no se debe administrar.

Por último, en los casos en que este en presencia de un paciente que padezca de insuficiencia hepática leve o moderada, tampoco se le recomendará la reducción de la dosis y con relación a los pacientes que padezcan de insuficiencia hepática severa no es recomendable que se les indique un tratamiento bajo este medicamento.

Toxicidad del Osimertinib

Con respecto a este tema, comenzaremos indicándoles que los estudios clínicos realizados enfocados a la toxicidad de este medicamento y en donde se utilizado ratas y perros donde se les han administrado dosis repetidas, se pudo evidenciar ciertas alteraciones de índole atróficos, inflamatorios y/o degenerativos que su momento perjudicaban al epitelio de la córnea.

Así como también alteraciones del tracto digestivo, de la piel y los aparatos reproductores masculino y femenino, con ciertas alteraciones secundarias en el bazo. Todos estos descubrimientos, se desarrollaron a densidades plasmáticas muy por debajo a las detectadas en los pacientes a los cuales se les suministraban dosis terapéuticas de 80 mg.

Es válido acotar que los descubrimientos luego de transcurrir 1 mes de tratamientos en su mayoría fueron reversibles, luego de haber pasado 1 mes de haber suspendido el tratamiento, dejando a un lado que en relación a las alteraciones corneales, la recuperación no fue completa, solo parcial.

Se pudo evidenciar también, que este medicamento traspasa la barrera hematoencefálica intacta del mono cynomolgus con administraciones vía intravenosa, esto se pudo observar en la rata y también en el ratón pero con administraciones orales. En la actualidad, no se han realizado estudios basados en la carcinogenicidad. En algunos estudios con relación a la mutagénesis, este medicamento no arrojó ningún tipo de daño genético.OsimertinibAl exponer a las ratas y los perros al tratamiento con este medicamento durante un periodo de un mes, tampoco se detectaron alteraciones degenerativas en los testículos de ambas razas, lo que sí se pudo observar fue una disminución de la fertilidad masculina en las ratas, pero esto fue al transcurrir 3 meses con el tratamiento activo.

Las alteraciones en los testículos en las ratas fueron completamente sanadas pero en los perros no se pudo obtener información exacta acerca de la reversibilidad de la alteración. Ahora bien, lo que hay que tener en cuenta es que este medicamento ocasiona un cambio en la fertilidad femenina, esto basándonos en los estudios con animales.

Con relación a la fertilidad, se pudo detectar un incremento en la incidencia de la desaparición del estro, así como también de la alteración grave de los cuerpos lúteos en los ovarios y adelgazamiento epitelial en el útero y la vagina en las ratas que fueron expuestas a tratamientos con este medicamento por un periodo de 1 mes. Cabe destacar, que estos descubrimientos se pudieron revertir luego de la culminar el tratamiento.

La administración a una rata de una dosis de este medicamento que ascienda a 20 mg/kg/ por día, que equivale a la dosis que frecuentemente suele ser recomendada diariamente, no arrojó ningún tipo de efecto en relación al ciclo estral o en la cantidad de hembras embarazadas, sin embargo dio lugar a la muerte prematura de embriones. Por consiguiente, estos descubrimientos se pudieron revertir luego de un mes de haber concluido el tratamiento.

¿Cuáles son los efectos secundarios podría provocar osimertinib?

Como cualquier otro fármaco, este medicamento, es decir, osimertinib puede provocar algunos efectos secundarios, usted debe estar muy atento a las señales o síntomas que comiencen a aparecer para que se las informe al médico lo más pronto que pueda. Entre los más comunes tenemos:

Diarrea, estreñimiento, sarpullido, picazón, piel seca o rajada, eczema, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, inflamación o llagas en la boca, dolor de espalda, cambios en las uñas, en la cual podemos incluir: inflamación, enrojecimiento, dolor, rajaduras, rompimientos y separación o pérdida desde la base de las uñas.

Osimertinib

Es importante destacar que muchos de los efectos secundarios ocasionados por este medicamento puede ser bastante severos, si usted comienza a notar algunos de los síntomas que le indicaremos a continuación, es de gran importancia que se lo comunique a su médico tratante de emergencia:

Ritmo cardíaco rápido o irregular, falta de aliento, hinchazón de los tobillos o pies,  aturdimiento, falta de aliento reciente o que empeora, dificultad para respirar, tos, fiebre, dolor de pecho, cansancio extremo, ojos hinchados, rojos, llorosos, o dolorosos, sensibilidad a la luz o cambios en la visión.

Ahora bien, cabe destacar que el osimertinib puede provocar muchos otros efectos secundarios que no están en las listas plasmadas anteriormente, de todos modos le recomendamos que se comunique con su médico en los casos en que comience a tener síntomas inusuales mientras se encuentre bajo el tratamiento con este medicamento.

Interacciones medicamentosas

Es oportuno indicar que el metabolismo del osimertinib y según algunos estudios realizados, se desarrolla específicamente a través de CYP3A4 y CYP3A5.

Ahora bien, muchos expertos que estuvieron involucrados en los estudios realizados a varios pacientes y que se basaron en farmacocinética, se pudo demostrar que la administración en conjunto del medicamento itraconazol con dosis de 200 mg por dos veces al día, no arrojó ningún tipo de alteración en la eficacia de osimertinib.

Es válido recalcar que si este fármacos e administra en conjunto con un inductor CYP3A4 poderoso, este logra reducir la eficacia de osimertinib. En relación a estudios enfocados a la farmacocinética clínica realizados en pacientes, el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de osimertinib disminuyó aproximadamente en 78% al ser ingerido por el paciente junto con rifampicina en dosis de 600 mg al día durante un periodo de 21 días.

Esto nos indica claramente, que este medicamento debe evitar ser administración en combinación con inductores fuertes de la CYP3A, como por ejemplo: fenitoína, rifampicina, carbamazepina y hierba de San Juan.OsimertinibPor otro lado, también tenemos que este medicamento resulta ser un inhibidor competitivo de los transportadores de la BCRP, es decir que la administración combinada de osimertinib con un sustrato BCRP va a incrementar la exposición de este último y debido a esto, se pueden disparar las probabilidades de riesgo en relación a la toxicidad asociada directamente con la exposición.

Es por ello, que es primordial recordar que la administración combinada de osimertinib con rosuvastatina, lo cual es un sustrato sensible de la BCRP, tiende a incrementar el Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas y la concentración máxima del fármaco rosuvastatina, los valores oscilan entre un 35% y en un 72%, respectivamente.

Es de suma importancia que los médicos tratantes mantengan al paciente bajo una supervisión estricta para detectar efectos adversos en relación al sustrato BCRP, como por ejemplo: rosuvastatina, sulfasalazina, topotecán.

Contraindicaciones y precauciones

Es importante tomar en consideración, que este medicamento está completamente contraindicado en aquellos pacientes que tienen cierta hipersensibilidad al fármaco o también a cualquiera de los elementos que componen su fórmula.

Por otro lado, este medicamento también se les debe interrumpir temporalmente a aquellos pacientes que padecen de algún trastorno pulmonar intersticial (EPI) que puedan causar que el paciente empeore en relación a los síntomas que se les estén presentando y que hagan sospechar que en efecto el paciente tenga una enfermedad pulmonar intersticial (EPI), como por ejemplo: disnea, tos y fiebre. En estos casos este medicamento debe ser suspendido completamente.

Por otra parte, es recomendable que este medicamento se interrumpa de manera permanente a aquellos pacientes que presenten una prolongación del intervalo QTc y que también estén generando síntomas con relación a las arritmias, lo cual es válido mencionar que pueden ser bastante peligrosas para la vida del paciente.

Osimertinib

También a lo largo del tiempo y según reportes clínicos se han detectado casos de cardiomiopatía, la cual es denominada como insuficiencia cardíaca, así como también insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar o reducción de la fracción de inyección en algunos pacientes.

Es recomendable que a los pacientes que cuenten con un riesgo cardíaco alto se les monitoree regularmente su estado y se les debe realizar un examen basal de la FEVI, mientras se encuentren bajo tratamiento con este medicamento. También se detectó en un 0,7% de 833 pacientes, el trastorno de queratitis. Es aconsejable enviar a los pacientes con señales de queratitis a un oftalmólogo.

Estas señales pueden ser: inflamación del ojo, sensibilidad ligera, visión borrosa, ojo rojo y/o dolor de ojo.

Osimertinib en el embarazo y en la lactancia

Tomando como base los resultados de los estudios que se realizaron con animales, así como la manera en que actúa este medicamento, se puede indicar muy rápidamente que el mismo, puede ocasionar un daño en el feto cuando el osimertinib se le administra a la mujer en periodo de gestación.

En otros estudios enfocados a la reproducción animal, este medicamento demostró ser causante de pérdida fetal post-implantación cuando se administra durante la primera etapa del embarazo, con una exposición de la dosis aproximadamente 1,5 veces a la exposición en la dosis humana que comúnmente se suele recomendar.

Ahora bien, cuando los machos fueron sometidos al tratamiento mucho antes de realizar el proceso de apareamiento con las hembras que no tratadas, se pudo detectar un incremento en la pérdida embrionaria preimplantatoria cuando se está en presencia de exposiciones plasmáticas de aproximadamente 0,5-veces las detectadas en pacientes en el nivel de dosis de 80 mg.

Osimertinib

Es muy importante que el médico tratante les indique a las mujeres que se encuentran en etapa fértil que en caso de sospechar el embarazo inmediatamente se lo debe informar. Incluso debe ser un poco más estricto, estas mujeres deben usar anticonceptivos adecuados para así poder evitar a toda costa el embarazo. Esta misma recomendación debe ser trasmitida a los pacientes masculinos.

Hasta el día de hoy, desafortunadamente se desconoce por completo si el medicamento traspasa la leche materna. Tampoco se desconoce si el medicamento excreta en la leche de los animales, es por ello, que es mucho mejor que se le indique a las mujeres que se encuentren en periodo de lactancia que la suspenda mientras se encuentren bajo tratamiento con este medicamento.

Actualizado el 16 enero, 2020