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Descubre todo sobre el medicamento llamado Lapatinib y más

En el presente artículo hablaremos del lapatinib que es un medicamento que se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama, también hablaremos de sus indicaciones, dosis, contraindicaciones, precauciones, reacciones adversas, mecanismo de acción y algo más.

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Lapatinib ¿qué es?

El lapatinib es un medicamento antineoplásico cohibidor de tirosina kinasa de los receptores para EGFR (ErbB1) y HER2 (ErbB2). Se usa para tratar individuos con cáncer de mama, cuyos tumores sobre sean HER2 (ErbB2), se utiliza en conjunto con la capecitadina o el trastuzumab.

Nombre comercial

El nombre comercial de el lapatinib es: Tykerb que viene en presentación de comprimidos de 250 mg.

Mecanismo de acción

El lapatinib cohíbe la actividad de la tirosina quinas, que está ligada con los oncogenes EGFR y HER2/neu que están sobre expresados en ciertas clases de cáncer de mama. Como el sorafenib, el lapatinib cohibe le proceso de recepción de señales por medio de la unión al sitio del ATP del dominio proteína quinasa de EGFR/HER2, de esta manera previene la autofosforilación y la acción subsecuente del mecanismo de señales.

Se ha mostrado que tiene un efecto aditivo en un estudio in vitro, cuando lapatinib y 5-FU (el metabolito activo de la capecitabina) se usó en conjunto con varias líneas celulares tumorales previamente ensayadas. Por igual, se han llegado a estudiar los efectos cohibidores del crecimiento que produce el lapatinib en líneas celulares en un medio adicionado de trastuzumab.

El lapatinib mantuvo una acción de forma importante contra estas células de cáncer de mama, que se escogieron para el crecimiento en un largo periodo de tiempo en un medio que poseía trastuzumab. Estos descubrimientos in vitro sugieren que no existe una resistencia cruzada entre estos dos elementos.

Las células del cáncer de mama tienen receptores hormonales positivos (con ER [receptor de estrógeno] y/o la PGR [receptor de progesterona]), que expresan en conjunto el HER2 y que tienden presentar resistencia a los tratamientos endocrinos establecidos con antelación. Las células del cáncer de mama tienen receptores hormonales positivos, que al inicio carecen de EGFR o HER2, y que con el paso del tiempo adquieren estas proteínas receptoras hasta que llega el momento que el tumor se vuelve resistente al tratamiento endocrino.

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Farmacocinética

Hasta el momento no se conoce la biodisponibilidad absoluta después de la aplicación por vía oral de lapatinib, pero esta no es completa y variable (el coeficiente de variación es de un 70% aproximadamente de el AUC).

Las cantidades séricas se muestran a las 0,25 horas (en un intervalo de 0 a 1,5 horas). El pico de las cantidades plasmáticas (Cmax) de lapatinib se llega a alcanzar aproximadamente a las cuatro (4) horas posteriores después de la aplicación. La dosis diaria de 1.250 mg, puede llegar a producir el estado estacionario con algunos valores de Cmax de 2,43 mg/ml y un AUC de 36,2 ug/*hr/ml.

La exposición sistémica al lapatinib se incrementa cuando se consume en conjunto con alimentos. Los valores de AUC del lapatinib fueron de forma aproximada de entre tres (3) y cuatro (4) veces mayores (Cmax aproximadamente 2,5 y 3 veces mayores), cuando se aplicó junto con alguna comida baja en grasas (de un 5 % de grasa [500 calorías]), o junto con alguna comida rica en grasa (de un 50 % de grasa [1.000 calorías]) de manera respectiva, comparado con la aplicación en ayunas. (Ver artículo clorotrimeton)

La exposición sistémica a lapatinib se llega a ver afectada, posteriormente por la hora de la aplicación en relación con el consumo de algunos alimentos. Cuando lapatinib se aplicó una (1) hora posteriormente a la ingesta de alguna comida con alto o bajo contenido en grasas, los valores promedios del AUC llegaron a ser aproximadamente de entre 2 y 3 veces mayores de forma respectiva, en comparación con el lapatinib aplicado una (1) hora antes de un desayuno con bajo contenido en grasas.

El lapatinib se une de manera extensa (más de un 99 %) a albúmina y ala alfa-1 glicoproteina acida. El lapatinib es un sustrato para los transportadores BCRP (ABCG1) y p-glicoproteina (ABCB1). El Lapatinib también ha demostrado in vitro que cohíbe la salida de los transportadores, y también la recaptación hepática del transportador OATP 1B1, cuando se encuentra presente en unas cantidades de forma relevante clínicamente (CI50 fueron similares a 2,3 ug//ml).

Se desconoce el significado clínico de estos efectos dentro de la farmacocinética de otros fármacos, o en la acción farmacológica de otros elementos antitumorales.

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El lapatinib es metabolizado de manera extensa, primordialmente por CYP3A4 y CYP3A5, con una contribución de menos de CYP2C19 y CYP2C8, a una gran variedad de los metabolitos oxidados, ninguno de ellos representa más de un catorce (14) % de la dosis que se recupera en las heces o el diez (10) % de las cantidades de lapatinib en plasma.

Lapatinib cohíbe las isoenzimas CYP3A y CYP2C8 (0,3 ƒÊg/ml) in vitro, a cantidades clínicamente relevantes. Muy por el contrario, el lapatinib no cohíbe las siguientes enzimas en microsomas hepáticos de los seres humanos: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2D6 o las enzimas UGT.

La semivida de lapatinib después de una dosis única, se incrementa a medida que se incrementa la aplicación. Pero sin embargo, con una aplicación diaria de lapatinib se puede llegar a alcanzar el estado estacionario en unos seis (6) o siete (7) días, lo que da a indicar una semivida con eficacia de veinticuatro (24) horas. Lapatinib se excreta principalmente por medio del metabolismo del CYP3A4/5.

La excreción biliar también puede llegar a facilitar su expulsión. La vía de eliminación del lapatinib y de sus metabolitos es por medio de las heces. La parte recuperable del lapatinib no alterado en las deposiciones se supone que es el veintisiete (27) % de una dosis oral. Esos es menos del dos (2) % de la dosis oral aplicada (como con el lapatinib y sus metabolitos) se elimina en la orina.

Para los pacientes que tienen deficiencia renal o en los pacientes que son sometidos a hemodialisis: no se requiere de un ajuste de la dosis en los pacientes que tienen deficiencia renal de leve a moderada.

Para los pacientes que sufren deficiencia hepática: la farmacocinética de lapatinib se ha estudiado en los pacientes que tienen deficiencia hepática moderada (n = 8) o grave (n = 4) (escala de Child-Pugh de 7-9, o mayor de 9, de manera respectiva), y en ocho (8) pacientes control saludables.

La exposición sistémica (AUC) al lapatinib posteriormente de una dosis única por vía oral de 100 mg, se incrementó de forma aproximada de un 56 % y 85 % en los pacientes que sufren de deficiencia hepática moderada o grave, de manera respectiva. La aplicación del lapatinib en los pacientes que sufren deficiencia hepática se debe realizar con mucha precaución. (Ver artículo noretisterona)

Propiedades del lapatinib

El lapatinib es un derivado anilino quinazolina quinasa, que tiene la capacidad de cohibir la enzima tirosino-kinasa intracelular tanto como del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR [ErbB1]), y como del receptor epidérmico de los seres humanos del tipo 2 (HER2 [ErbB2]). El lapatinib cohíbe también el crecimiento celular del ErB in vitro y en algunos modelos de animales, y tiene acción en contra de ciertas líneas celulares del cáncer de mama.

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También tiene un efecto de adicción cuando se liga in vitro con 5-FU (que es el metabolito activo de la capecitabina), sobre algunas líneas de células tumorales testeadas. Se aplica por la vía oral y tiene una absorción no completa y es muy variable, y su pico plasmático se logra alcanzar a las cuatro (4) horas, tienen una alta unión proteica ( de más de un 99%) con la albúmina y alfa 1-ácido glicoproteína.

El lapatinib llega a presentar una extensa biotransformación metabólica, por medio del sistema CYP3A4 y CYP3A5 y con menor intensidad por medio del CYP2C19 y CYP2C8; su promedio plasmático es de unas catorce (14) horas. Su eliminación renal es bastante baja (menos del 2%) en cambio la eliminación por heces el rango es de ente tres (3) % y sesenta y siete (67) %.

Dosis

Para tratar los pacientes adultos que tienen cáncer de mama, y cuyos tumores sobreexpresan HER2 (ErbB2):

– En conjunto con la capecitabina, en las personas que sufre este padecimiento a nivel avanzado o metastásica en progresión después de haber recibido una terapia anterior, que debió haber sido las antraciclinas y los taxanos y la terapia con trastuzumab:

  • Aplicación oral

Para los pacientes adultos: la dosis que se recomienda del lapatinib es de 1.250 mg (esto quiere decir, cinco pastillas juntas) una vez por día de forma continuada, consumidas una hora antes o una hora posterior a la comida. La dosis que se recomienda de capecitabina es de 2.000 mg/m2/día, consumida en dos (2) dosis por separado cada doce (12) horas, en los días 1-14, en ciclos de 21 días, la capecitabina se debe tomar en conjunto con alimentos o dentro de los 30 min posteriores a la comida.

– En conjunto con el letrozol en los pacientes que tienen cáncer de mama metastásico HER2 positivo:

  • Aplicación oral

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Para la pacientes mujeres que se encuentran en la etapa postmenopásica: la dosis que se recomienda del lapatinib es de 1,500 mg una vez por día en conjunto con el letrozole. La dosis que se recomienda del letrozole es de 2.5 mg una vez por día. El lapatinib debe ser consumido una (1) hora antes o una (1) hora después de la comida, consumiendo  las seis (6) pastillas juntas de un golpe.

-En conjunto con el trastuzumab en los pacientes que tienen enfermedad metastásica, y un receptor hormonal negativo que han progresado durante las terapias anteriores con el trastuzumab en conjunto con la quimioterapia:

  • Aplicación oral/intravenosa

Para los pacientes adultos: La dosis que se recomienda del lapatinib es de 1.000 mg (esto quiere decir, cuatro 4 pastillas) una vez por día de forma continuada. La dosis para iniciar que se recomienda es de el trastuzumab es de 4 mg/Kg aplicados por medio una perfusión por la vía intravenosa (IV), seguido de 2 mg/Kg vía intravenosa (IV) por  semana. (Ver artículo celestamine)

Contraindicaciones

El lapatinib se encuentra contraindicado para los pacientes que tienen alergia o hipersensibilidad severa conocida (como por ejemplo, anafilaxis) a este fármaco, o cualquiera de los elementos que componen la fórmula.

Se ha presentado una reducción de la FEVI (función ventricular izquierda) . En los estudios clínicos, en la gran mayoría de los casos (más de 57%) la reducción de la FEVI se presentó dentro de las primeras doce (12) semanas de iniciar la terapia. Se debe tener mucha precaución, si el lapatinib es aplicado a pacientes que tienen enfermedades que puedan llegar a dañar la función ventricular izquierda.

La función ventricular izquierda (FEVI) debe ser evaluada en todos los pacientes previamente a comenzar la terapia con el lapatinib, para cerciorarse de que el paciente presenta una función ventricular izquierda (FEVI) de base, que esté dentro del rango. La función ventricular izquierda (FEVI) se debe seguir evaluando durante todo el tiempo de la terapia con el lapatinib, para de esta manera asegurarse de que no se coloque por debajo de los valores normales.

La hepatotoxicidad (ALT o AST mayor a 3 veces el límite superior y bilirrubina mayor a 2 veces los valores normales), se han presentado en los estudios clínicos (menos del 1% de los pacientes) y la experiencia post-comercialización. La hepatotoxicidad puede ser llegar a ser de gravedad y se han presentado muertes. La causalidad de la muerte se desconoce. La hepatotoxicidad puede llegar a presentarse desde unos días hasta varios meses posteriores del comienzo de la terapia.

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Las pruebas de las funciones hepáticas (como las transaminasas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina) se deben determinar antes de comenzar la terapia, y luego se deben verificar cada 4 a 6 semanas mientras dure el tratamiento. Si se llegaran a presentar cambios en la función hepática de gravedad, la terapia con el lapatinib se debe interrumpir definitivamente.

Si el lapatinib tiene que ser aplicado en los pacientes que tienen deficiencia hepática preexistente severa, se debe considerar una disminución de la dosis. En los pacientes que llegan a desarrollar hepatotoxicidad de gravedad durante el tiempo del tratamiento, el lapatinib se debe interrumpir y se recomienda a los pacientes que no deben volver con la terapia de el lapatinib.

Se ha ligado el lapatinib con notificaciones de cierta toxicidad pulmonar, inclusive enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis. Se debe hacer un seguimiento muy cuidadoso en los pacientes para poder llegar a controlar los síntomas de la toxicidad pulmonar (como son la disnea, la tos, la fiebre) y se debe suspender la terapia en aquellos pacientes que presenten síntomas de grado 3 o mayores. La toxicidad pulmonar puede llegar a ser grave y puede llevar a una deficiencia respiratoria. Se han presentado casos mortales, aunque se desconocen las causas de muerte.

La diarrea se ha presentado con cierta frecuencia durante la terapia con el lapatinib, puede llegar a ser grave, y se han presentado muertes. La diarrea se presenta al inicio de la terapia generalmente, con más de la mitad de los pacientes que presentan diarrea en los primeros seis (6) días y que por lo general tiene una duración de unos cuatro (4) a cinco (5) días. (Ver artículo clemastina)

La diarrea inducida por el lapatinib generalmente es de bajo grado, con la diarrea severa de grados tres (3) y cuatro (4) se produce en menos del diez (10) % y menos de un (1) % de los pacientes, de forma respectiva. La identificación e intervención de manera temprana son fundamentales para poder manejar de forma óptima la diarrea. Los pacientes deben ser informados para que reporten de forma inmediata cualquier modificación en sus patrones intestinales.

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Es recomendable el tratamiento de manera inmediata de la diarrea con fármacos antidiarreicos (como es la loperamida), después de que se presente la primera evacuación líquida.

En los casos graves de diarrea se puede necesitar de la aplicación de electrolitos y líquidos por la vía oral o intravenosa, la utilización de antibióticos como las fluoroquinolonas (sobre todo si la diarrea es constante por más de veinticuatro (24) horas, si se presenta fiebre, o de grado 3 o 4 de neutropenia), en los casos más extremos, es necesaria la suspensión de la terapia con el lapatinib.

Precauciones

La prolongación del intervalo OT se ha presentado en ciertos casos. El lapatinib se debe aplicar con mucha precaución a los pacientes que sufran o puedan llegar a desarrollar una prolongación del QTc. En estas condiciones están incluidos los pacientes que tienen hipopotasemia o hipomagnesemia, con síndrome de QT largo congénito, los pacientes que consumen fármacos antiarrítmicos u otros fármacos que puedan inducir a una prolongación de QT, y la terapia con las antraciclinas en dosis muy elevadas acumulativas.

La hipopotasemia o hipomagnesemia deben ser corregidas antes de comenzar con este tratamiento.

Embarazo

El lapatinib puede llegar a provocar daño fetal cuando se aplica en mujeres embarazadas. En el laboratorio cuando el lapatinib se le aplicó a las ratas durante la organogénesis, el embarazo y la lactancia se presentó casos de muerte de las crías en los primeros cuatro (4) días después de nacer.

No hay presente datos clínicos concretos y seguros con el lapatinib en las mujeres embarazadas. Por lo que ellas deben estar notificadas durante todo el tiempo del embarazo, o si la paciente llega a quedar en gestación mientras está ingiriendo este fármaco, la paciente debe estar informada de los posibles daños para el feto.

Lactancia

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Hasta el momento no se ha podido conocer la seguridad de la utilización del lapatinib durante la lactancia. No se conoce si el lapatinib es expulsado a través de la leche materna. Es recomendable detener la lactancia en los individuos que están ingiriendo el tratamiento con el lapatinib.

Interacciones

El lapatinib cohíbe las CYP3A4, CYP2C8 y la P-glicoproteína (P-gp, ABCB1) in vitro, a cantidades clínicamente relevantes y es un cohibidor débil de la CYP3A4 in vivo. Se debe tener mucha precaución, y se debe tener en consideración una disminución de la dosis del medicamento sustrato en conjunto cuando se aplican dosis del lapatinib de manera concurrente con otros fármacos, que tienen estrecho margen terapéutico.

El lapatinib no cohibe de forma significativa las siguientes isoenzimas en microsomas de hígado de los seres humanos: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 o las enzimas UGT in vitro.

Después de la aplicación en conjunto del lapatinib y del midazolam (que es un sustrato de CYP3A4), la exposición sistémica de veinticuatro (24) horas del midazolam aplicado por la vía oral se incrementó al cuarenta y cinco (45) %, mientras que el AUC de veinticuatro (24) horas del midazolam aplicado por la vía intravenosa se incrementó en un veintidós (22) %.

En los pacientes que tienen cáncer que recibieron el lapatinib y el paclitaxel (CYP2C8 y el sustrato P-gp), la exposición sistémica de veinticuatro (24) horas del paclitaxel se aumentó en un veintitrés (23) %.

Después de la aplicación en conjunto del lapatinib y de la digoxina (que es un sustrato de la P-gp), la exposición sistémica de una dosis por vía oral de la digoxina se incrementó estimadamente unas 2,8 veces. Por lo que, las cantidades séricas de la digoxina deben ser vigiladas antes del inicio de la terapia con el lapatinib y durante la aplicación en conjunto. Si la cantidad sérica de la digoxina es mayor de 1,2 ng/ml, la dosis de la digoxina se debe disminuir a la mitad.

El lapatinib es metabolizado primordialmente por el CYP3A4, y la aplicación en conjunto de cohibidores o inductores de CYP3A4 puede llegar a alterar de manera significativa sus concentraciones. Se debe realizar un ajuste de dosis de lapatinib para los pacientes que deben ser tratados en conjunto con cohibidores potentes, o inductores fuertes de las enzimas CYP3A4 en conjunto.

En las personas sanas que recibieron el ketoconazol, (que es un cohibidor de CYP3A4) en dosis de 200 mg dos veces por día durante siete (7) días, la exposición sistémica al lapatinib se incrementó a 3,6 veces del control aproximadamente y la vida promedio se incrementó a 1,7 veces de control.

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En las personas sanas que recibieron la carbamazepina, (que es un inductor del CYP3A4) en dosis de 100 mg dos veces por día durante tres (3) días y 200 mg dos veces por día durante un tiempo de diecisiete (17) días, la exposición sistémica al lapatinib se redujo a un 72 % aproximadamente.

Presentan interacciones con los medicamentos que cohíben los sistemas de transporte de la droga.

El lapatinib es un sustrato de la P-glicoproteína de acción transportadora de salida. (P-gp, ABCB1) Si el lapatinib se aplica con medicamentos que cohíben la P-gp, es probable que se presente un incremento de las cantidades del lapatinib y se debe tener mucha precaución.

La parte soluble de este medicamento es pH dependiente, siendo la menor solubilidad cuando se presenta un pH más elevado. Pero sin embargo, el esomeprazol, un cohibidor de la bomba de protones, que aplicado en dosis de cuarenta (40) mg una vez por día por un tiempo de siete (7) días, no presentó una disminución significativa clínicamente en la exposición al lapatinib.

Reacciones adversas

Los efectos no deseados que presenta el uso del lapatinib en monoterapia, o en terapia en conjunto con otros fármacos de quimioterapias para las terapias de diversos tipos de cáncer, se han estimado en más de veinte mil (20.000) individuos, en estudios realizados: inclusive en ciento noventa y ocho (198) pacientes que consumieron el lapatinib en terapia de combinación con la capecitabina.

Y en los ciento cuarenta y nueve (149) individuos que consumieron el lapatinib en terapia en conjunto con el trastuzumab, en los seiscientos cincuenta y cuatro (654) personas que consumieron el lapatinib en terapia de combinación con el letrozol.

Los efectos más regulares (más de un 25%) durante el tiempo de la terapia con el lapatinib, fueron a nivel gastrointestinal (como son la diarrea, las náuseas y los vómitos) y algunas erupciones. También fueron regulares (más de 25%) la eritrodisestesia palmar-plantar cuando se aplicó el lapatinib en terapia de combinación con la capecitabina, aunque esta reacción adversa parece que se debe al consumo de la capecitabina.

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La diarrea fue la reacción que se presentó con más regularidad que provocó la suspensión del tratamiento cuando se aplicó el lapatinib en terapia de combinación con la capecitabina, o con el letrozol.

No se han presentado más efectos, de los antes mencionados, que se encuentren implicadas al uso de el lapatinib en la terapia en conjunto con el trastuzumab. Hubo un aumento de la incidencia de toxicidad cardíaca, pero dichas causas fueron puesta en observación en su naturaleza y en gravedad con los que se presentaron en el programa clínico de el lapatinib.

Se han presentado algunas reacciones adversas provocadas por el uso del lapatinib en monoterapia o del lapatinib en terapia de combinación con la capecitabina, el trastuzumab o el letrozol.

Se han presentado en especial (más de un 20%) de la presencia de náuseas, vómitos, diarrea, astenia, rash cutáneo, fatiga, anorexia, dermatosis palmo-plantar, prolongación del intervalo QT, reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, neumonitis.

Se presentaron erupciones estimadamente en el veintiocho 28 % de los pacientes que consumieron el lapatinib en terapia de conjunto con la capecitabina, en el cuarenta y cinco 45 % de los pacientes que consumieron el lapatinib en terapia de combinación con el letrozol y en el veintitrés 23 % de los pacientes que consumieron el  lapatinib en terapia de combinación con el trastuzumab.

La erupción fue usualmente de bajo nivel de gravedad y no se necesitó la interrupción de la terapia con el lapatinib. Las personas que presentan reacciones cutáneas, debe prevenir la exposición a la luz solar y deben usar filtros solares de amplio espectro, se recomienda de protección solar (FPS) mayor a 30.

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Este artículo es netamente informativo, no se pretende sustituir la opinión médica, siempre se recomienda consultar con el especialista antes de iniciar cualquier tratamiento.

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